Papildināt efektora funkcijas. Komplementa sistēmas olbaltumvielas: īpašības un bioloģiskā aktivitāte

Komplementa bioloģiskās funkcijas

Odincovs Ju.N., Perelmuters V.M. Komplementa bioloģiskās funkcijas

Odincovs Ju.N., Perelmuters V.M.

Sibīrijas Valsts medicīnas universitāte, Tomska

© Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M.

Komplements ir viens no svarīgākajiem organisma rezistences faktoriem. Komplementa sistēma var piedalīties dažādos efektoru mehānismos, galvenokārt mikroorganismu lizē (komplementārā nogalināšanā) un opsonizācijā. Makrofāgi var piedalīties komplementa lītiskās funkcijas pārslēgšanā uz opsonisko. Komplementa funkcijas bakteriozes gadījumā ir atkarīgas no infekcijas slimības patoģenēzes.

Atslēgas vārdi: komplements, bakteriolīze, opsonizācija, infekcijas process.

Viens no patiesajiem pamata pretestības faktoriem ir komplements. Tās galvenās funkcijas ir baktēriju līze, baktēriju opsonizācija fagocitozes gadījumā. Opsoniskās funkcijas lītiskās funkcijas izmaiņas ir atkarīgas no makrofāgiem. Papildu funkcijas bakteriozes gadījumā ir atkarīgas no infekcijas slimības fatoģenēzes iezīmēm.

Atslēgas vārdi: komplements, bakteriolīze, opsonizācija, infekcijas process.

UDK 576:8.097.37

Cilvēka ķermenim ir divas galvenās aizsardzības līnijas pret infekcijas slimību patogēniem: nespecifiskā (rezistence) un specifiskā (imunitāte).

Pirmās aizsardzības līnijas (pretošanās) faktorus raksturo vairāki kopīgas iezīmes: 1) tie veidojas ilgi pirms tikšanās ar patogēnu (intrauterīnais periods); 2) nespecifisks; 3) ir ģenētiski noteiktas; 4) populācijā genotipiski un fenotipiski neviendabīgi (heterogēni); 5) augstu rezistenci pret vienu patogēnu var apvienot ar zemu rezistenci pret citu; 6) rezistence galvenokārt ir atkarīga no makrofāgu funkcionālā stāvokļa, ko kontrolē gēni, kas nav saistīti ar HLA, un komplementa sistēmas stāvokļa (kontrolē HLD).

Komplements ir daudzkomponentu plazmas enzīmu sistēma, kuras sastāvs un darbība kopumā ir labi pētīta, un ir viens no svarīgākajiem organisma rezistences faktoriem. 1960.-1970. gados. īpaši populāri bija komplementa titra noteikšana kā vienu no pretestības rādītājiem. Un šobrīd daudz pētījumu ir veltīts komplementa funkcijas izpētei. Tomēr ir

ne tikai zināmas grūtības un pretrunas komplementa aktivācijas mehānisma skaidrošanā, bet tomēr

daži komplementa aktivācijas un funkcionēšanas mehānismi joprojām nav pietiekami pētīti. Šādi strīdīgi jautājumi ietver komplementa aktivācijas inhibitoru darbības mehānismu in vivo, komplementa aktivācijas pārslēgšanas mehānismu no litiskās uz opsonisko funkciju un komplementa lomas izpratni sanoģenēzē dažādās infekcijās.

Asins plazmā ir 14 proteīni (komponenti), kas veido komplementa sistēmu. Tos sintezē hepatocīti, makrofāgi un neitrofīli. Lielākā daļa no tiem pieder p-globulīniem. Saskaņā ar PVO pieņemto nomenklatūru komplementa sistēmu apzīmē ar simbolu C, bet tās atsevišķās sastāvdaļas apzīmē ar simboliem Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 vai lielajiem burtiem (D, B, P). Daļa komponentu (Cl, C2, C3, C4, C5, B) ir sadalīti tos veidojošajās apakškomponentēs - smagākās, ar fermentatīvo aktivitāti un mazāk smagas, bez fermentatīvās aktivitātes, bet saglabājot neatkarīgu bioloģisko funkciju. Komplementa sistēmas proteīnu aktivētie kompleksi ir atzīmēti ar joslu virs kompleksa (piemēram, C4b2a3b - C5 konvertāze).

Papildus komplementa proteīniem (C1-C9), īstenojot savu bioloģisko aktivitāti, tie ņem

līdzdalība un citi proteīni, kas veic regulējošas funkcijas:

a) makroorganismu šūnu membrānas receptori komplementa apakškomponentiem: CR1(CD35), CR2(CD21), CR3(CD11b/CD18), CR4(CD11c/CD18), C1qR, C3a/C4aR, C5aR;

b) makroorganismu šūnu membrānas olbaltumvielas: membrānas kofaktora proteīns (MCP, jeb MCP - ar membrānu saistīts proteolīzes kofaktors, CD46), disociācijas paātrināšanas faktors (FAD, jeb DAF - sabrukšanas paātrināšanas faktors, CD55), proteīns (CD59);

c) asins plazmas olbaltumvielas, kas veic pozitīvu vai negatīvu regulējumu: 1) pozitīvā regulācija - faktors B, faktors D, propedīns (P); 2) negatīvs regulējums - I faktors, H faktors, proteīnu saistošais C4b (C4 saistošais proteīns, C4bp), C1 inhibitors (C1-inh, serpīns), S proteīns (vitronektīns).

Tādējādi komplementa sistēmas funkcijās ir iesaistīti vairāk nekā 30 komponenti. Katram komplementa proteīna komponentam (apakškomponentam) ir noteiktas īpašības (1. tabula).

Parasti komplementa komponenti plazmā atrodas neaktīvā stāvoklī. Tie kļūst aktīvi daudzpakāpju aktivizācijas reakciju procesā. Aktivētās komplementa sastāvdaļas darbojas noteiktā secībā enzīmu reakciju kaskādes veidā, un iepriekšējās aktivācijas produkts kalpo kā katalizators jauna apakškomponenta vai komplementa komponenta iekļaušanai nākamajā reakcijā.

Komplementa sistēma var būt iesaistīta dažādos efektoru mehānismos:

1) mikroorganismu līze (komplementārā nogalināšana);

2) mikroorganismu opsonizācija;

3) imūnkompleksu šķelšanās un to attīrīšana;

4) leikocītu aktivācija un ķīmijaktiskā piesaiste iekaisuma fokusam;

5) specifisku antivielu indukcijas pastiprināšana: a) pastiprinot antigēna lokalizāciju uz B-limfocītu un antigēnu prezentējošo šūnu (APC) virsmas; b) B-limfocītu aktivācijas sliekšņa pazemināšana.

Komplementa svarīgākās funkcijas ir patogēnu membrānu līze un mikroorganismu opsonizācija.

1. tabula

Komplementa komponenti un apakškomponenti, kas iesaistīti komplementa aktivācijas klasiskajos un alternatīvajos ceļos

Komponents (apakškomponents) Molekulmasa, kD Apakškomponents Koncentrācija serumā, μg/ml Funkcija

C1 1124 1 C1q 2 C1r 2 C1s - Enzīmu komplekss

Clq 460 - 80 Saistīšanās ar garas ķēdes ^ vai 1 dM antigēna-antivielu kompleksu

Clr 166 - 30-50 Proteāzi aktivējošs Cb

Cls 166 - 30-50 Serīna proteāze, kas aktivizē C4 un C2

C2 110 2a, 2b 15-25 veido klasiskā ceļa C3-konvertāzi (C4b2a) un pēc tam C5-konvertāzi (C4b2a3b).

SZ 190 3a, 3b 1200

С4 200 4a, 4b 350-500

C5 191 5a, 5b 75 Membrānas uzbrukuma kompleksa veidošanās, kas veido poras mērķa šūnas membrānā

Faktors B 95 Ba, Bb 200 veido C3-konvertāzi (C3bbp) un pēc tam C5-konvertāzi (Cbbbb) no alternatīvā ceļa

Faktors D 25 — 1

Properdin(R) 220 25 Alternatīva ceļa C3-konvertāzes stabilizators (C3bb), bloķē C3bb disociāciju faktora H ietekmē

Mikroorganismu komplementāra līze

Mikroorganismu līze notiek membrānas uzbrukuma kompleksa (MAC) veidošanās rezultātā, kas sastāv no

viena no komplementa sastāvdaļām. Atkarībā no tā, kā notika MAC veidošanās, ir vairāki komplementa aktivācijas veidi.

Klasiskais (imūnkompleksais) komplementa aktivācijas ceļš

Šis komplementa aktivācijas ceļš tiek saukts par klasisko, jo tas bija pirmais, kas tika aprakstīts un ilgu laiku palika vienīgais šodien zināmais. Klasiskajā komplementa aktivācijas ceļā sākuma lomu spēlē antigēna-antivielu komplekss (imūnkomplekss (IC)). Pirmā komplementa aktivācijas saite ir C1 komponenta C^-apakškomponentes saistīšanās ar imūnkompleksa imūnglobulīnu. Jo īpaši G klases imūnglobulīnu (Ig31, IgG2, IgG3, Ig4) komplementa aktivācijas gadījumā to veic aminoskābju atlikumi DO smagās ķēdes 285., 288., 290., 292. pozīcijās. Šīs vietas aktivizēšana notiek tikai pēc antigēna-antivielu kompleksa (AG-AT) veidošanās. Spēja aktivizēt komplementu pa klasisko ceļu ir ar intensitātes samazināšanos par 1dM, Ig3, DO1 un DO2.

Komplementa komponents C^ sastāv no trim apakšvienībām (1. att.), no kurām katrai ir divas vietas saistīšanai ar 1g AG-AT kompleksā. Tādējādi pilnīgai C^ molekulai ir seši šādi centri. AG-1gM kompleksa veidošanās laikā C^ molekula saistās ar vismaz diviem otrajiem domēniem (CH2) no vienas un tās pašas 1gM molekulas, un, kad G klases imūnglobulīni piedalās AG-AT kompleksa veidošanā, tā saistās ar vismaz divu dažādu molekulu ^ otrie domēni (CH2) AG-^ kompleksos. Piesaistīts AG-AT, C^ iegūst serīna proteāzes īpašības un ierosina divu C1r molekulu aktivāciju un iekļaušanu C^. Savukārt C1r ierosina divu citu molekulu C^ aktivāciju un iekļaušanu C^. Aktivētajam C^ piemīt serīna esterāzes aktivitāte.

Pēc tam C1 kompleksa C^ sadala C4 lielākā C4b fragmentā un mazākā C4a fragmentā. C4b ir savienots ar kovalentām saitēm ar šūnu membrānu molekulu amino- un hidroksilgrupām (2. att.). C4b, kas fiksēts uz membrānas virsmas (vai AG-AT komplekss), saista C2, kas kļūst pieejams fermentatīvai šķelšanai ar to pašu serīna proteāzi C^. Rezultātā veidojas mazs fragments 2b un lielāks fragments C2a, kas, savienojoties ar membrānas virsmai piesaistīto C4b, veido C4b2a enzīmu kompleksu, uz-

ko sauc par komplementa aktivācijas klasiskā ceļa C3-konvertāzi.

Rīsi. 1. att. Fermentu kompleksa C1 (1d2r2e) komponenti un tā mijiedarbība ar antigēna-antivielu kompleksu (AG-I vai AG-1gM): J - ķēde, kas apvieno pentamēra monomērus

SZVV -» -SZVVR

Es------------------

Armatūras cilpa Att. 2. Papildiniet aktivizēšanu, izmantojot klasisko ceļu

Iegūtā C3 konvertāze mijiedarbojas ar C3 un sadala to mazākā C3 fragmentā un lielākā C3b fragmentā. C3 koncentrācija plazmā ir augstākā no visām komplementa sastāvdaļām, un viens enzīmu komplekss C4b2a (C3-konvertāze) spēj sašķelt līdz pat 1000 C3 molekulām. Tas rada augstu C3b koncentrāciju uz membrānas virsmas (C3b veidošanās pastiprināšanās). Tad C3b kovalenti saistās ar C4b, kas ir daļa no C3-konvertāzes. Izveidotais trīsmolekulārais komplekss C4b2a3b ir C5-konvertāze. C3b C5-konvertāzē kovalenti saistās ar mikroorganismu virsmu (2. att.).

C5 konvertāzes substrāts ir komplementa C5 komponents, kura šķelšanās beidzas ar mazāka C5a un lielāka C5b veidošanos. Par-

C5b veidošanās ierosina membrānas uzbrukuma kompleksa veidošanos. Tas notiek bez enzīmu līdzdalības, secīgi pievienojot C5b komplementa komponentus C6, C7, C8 un C9. C5b6 ir hidrofils un C5b67 ir hidrofobs komplekss, kas ir iekļauts membrānas lipīdu divslānī. Piestiprināšana pie C5b67 C8 tālāk iegremdē iegūto C5b678 kompleksu membrānā. Visbeidzot, 14 C9 molekulas ir fiksētas C5b678 kompleksā. Izveidotais C5b6789 ir membrānas uzbrukuma komplekss. C9 molekulu polimerizācija C5b6789 kompleksā noved pie nesabrukušu poru veidošanās membrānā. Caur porām šūnā nonāk ūdens un N8+, kas noved pie šūnu līzes (3. att.).

Izšķīdušie savienojumi

MAC veidošanās intensitāte klasiskajā komplementa aktivācijas ceļā palielinās alternatīvā komplementa aktivācijas ceļa pastiprināšanas cilpas dēļ. Pastiprināšanas cilpa sākas no C3b kovalentās saites veidošanās brīža ar membrānas virsmu. Cilpas veidošanā ir iesaistīti trīs papildu plazmas proteīni: B, D un P (proper-din). D faktora (serīna esterāzes) ietekmē ar C3b saistītais proteīns B tiek sadalīts mazākā Ba fragmentā un lielākā Bb fragmentā, kas saistās ar C3b (skat. 2. att.). Prodidīna, kas darbojas kā C3b Bb kompleksa stabilizators, pievienošana C3bb kompleksam pabeidz alternatīvā ceļa C3-konvertāzes, C3bbp, veidošanos. Alternatīvais ceļš C3 konvertāze sašķeļ C3 molekulas, veidojot papildu C3b, kā rezultātā rodas arvien vairāk C5 konvertāzes un galu galā vairāk MAA. MAC darbība-

et neatkarīgi un, iespējams, inducē apoptozi caur kaspāzes ceļu.

Alternatīvs (spontāns) komplementa aktivācijas ceļš

Komplementa aktivācijas mehānisms, izmantojot alternatīvo ceļu, ir saistīts ar tioētera saites spontānu hidrolīzi dabiskajā C3 molekulā. Šis process pastāvīgi notiek plazmā, un to sauc par C3 "dīkstāves" aktivāciju. C3 hidrolīzes rezultātā veidojas tā aktivētā forma ar nosaukumu C31. Turklāt C3i saistās ar faktoru B. Faktors D sadala faktoru B C3iB kompleksā mazā Ba fragmentā un lielā Bb fragmentā. Iegūtais C3iBb komplekss ir alternatīvā komplementa aktivācijas ceļa šķidrās fāzes C3-konvertāze. Pēc tam šķidrās fāzes konvertāze C3iBb sadala C3 par C3a un C3b. Ja C3b paliek brīvs, tas tiek iznīcināts, hidrolizējot ar ūdeni. Ja C3b kovalenti saistās ar baktēriju membrānas virsmu (jebkura mikroorganisma membrānu), tad tas netiek pakļauts proteolīzei. Turklāt tas sāk alternatīvas ceļa pastiprināšanas cilpas veidošanos. B faktors tiek piesaistīts fiksētajam C3b (C3b ir lielāka afinitāte pret faktoru B nekā H faktoru), veidojas komplekss C3bB, no kura faktors D

atdala nelielu Ba fragmentu. Pēc propedīna pievienošanas, kas ir C3bb kompleksa stabilizators, veidojas C3bbp komplekss, kas ir alternatīvs ceļš C3-konvertāzei, kas saistīta ar membrānas virsmu. Saistītā C3 konvertāze ierosina papildu C3b molekulu piesaisti tajā pašā vietā (C3b amplifikācija), kas izraisa ātru C3b lokālu uzkrāšanos. Turklāt saistītā C3 konvertāze sadala C3 par C3a un C3b. C3b pievienošana C3 konvertāzei veido C3bb3 kompleksu (C3b2bb), kas ir alternatīvs C5 konvertāzes ceļš. Pēc tam C5 komponents tiek sadalīts un veidojas MAC, tāpat kā klasiskajā komplementa aktivācijas ceļā.

Spontāna hidrolīze

I__________________________I

Gain Loop

Rīsi. 4. Alternatīvs (spontāns) komplementa aktivācijas ceļš

"dīkstāves" aktivizēšana

Mikroorganisms

Lektīna komplementa aktivizācijas ceļš

Gramnegatīvo baktēriju lipopolisaharīdus (LPS), kas var saturēt mannozes, fukozes, glikozamīna atliekas, saista lektīni ( sūkalu olbaltumvielas, spēcīgi saista ogļhidrātus) un inducē komplementa aktivācijas lektīna ceļu. Piemēram, komplementa aktivācijas lektīna ceļa izraisītājs var būt mannānu saistošais lektīns (MBL), piemēram, C2, kas pieder no kalcija atkarīgo lektīnu saimes.

Tas apvienojas ar mannozi, kas ir daļa no baktēriju šūnu sienas, un iegūst spēju mijiedarboties ar divām mannānu saistošām lektīnu saistītām serīna proteināzēm MASP1 un MASP2, kas ir identiskas attiecīgi C1r un C13.

Mijiedarbība [MSL-MASP1-MASP2] ir līdzīga [C^-C1r-C^] kompleksa veidošanās procesam. Pēc tam komplementa aktivācija notiek tādā pašā veidā kā klasiskajā ceļā (5. att.).

4a 2b C3a C3b C5a

Gain Loop

Rīsi. 5. Komplementa aktivācijas lektīna ceļš (M - mannoze kā daļa no šūnas virsmas struktūrām, piemēram, LPS)

Pentraksīnu saimes olbaltumvielas, kurām piemīt lektīnu īpašības, piemēram, amiloīda proteīns, C-reaktīvais proteīns, arī spēj aktivizēt komplementu pa lektīna ceļu, mijiedarbojoties ar atbilstošajiem baktēriju šūnu sieniņu substrātiem. Tādējādi C-reaktīvais proteīns aktivizē forsforilholīnu grampozitīvo baktēriju šūnu sieniņā. Un tad aktivētais forsforilholīns sāk klasisko komplementa komponentu montāžas veidu.

C3b, kas veidojas no C3, jebkuras C3-konvertāzes ietekmē saistās ar mērķa membrānu un kļūst par vietu papildu izglītība C3b. Šo kaskādes posmu sauc par "pastiprināšanas cilpu". Neatkarīgi no komplementa aktivācijas ceļa, ja to nebloķē kāds no regulējošiem faktoriem, tas beidzas ar membrānas uzbrukuma kompleksa veidošanos, kas veido nesabrūkošas poras baktēriju membrānā, kas noved pie tās nāves.

Alternatīvie un lektīna ceļi komplementa aktivācijai pēc infekcijas slimības ierosināšanas laika ir agrīni. Tos var aktivizēt jau pirmajās stundās pēc patogēna iekļūšanas iekšējā vide makroorganisms. Klasiskais komplementa aktivācijas ceļš ir novēlots: tas sāk “darboties” tikai tad, kad parādās antivielas (1 dM,

Papildiniet aktivācijas regulējošos proteīnus

Komplementa aktivācijas procesu regulē membrānas (2. tabula) un plazmas (3. tabula) proteīni.

Komplementa aktivācijas ceļus un MAC veidošanos var bloķēt dažādi faktori:

1) klasika, lektīns:

C1 inhibitora darbība, kas saista un inaktivē C1g un C^;

Klasiskā un lektīna ceļa (C4b2a) C3-konvertāzes veidošanās nomākšana faktoru I, H, C4-Lp, FUD, ICD un C^1 ietekmē;

Komplementa komponentu mijiedarbības nomākšana ar makroorganismu šūnu virsmu, iedarbojoties FUD ^55), CR1 (CD35), ICD ^46);

2) alternatīva:

Kompleksu C3iBb un C3bb disociācija ar faktora H darbību;

C3b šķelšanās ar I faktoru, piedaloties vienam no trim kofaktoriem: faktoram H (plazmā), CR1 vai LAB (saistīts uz makroorganismu šūnu virsmas);

Alternatīvā ceļa C3-konvertāzes veidošanās nomākšana uz makroorganismu šūnu virsmas, iedarbojoties FUD, CR1 vai LAB.

2. tabula

Membrānas regulējošie proteīni

Šūnu (atrodas uz makroorganismu šūnu membrānām)

Faktoru izteiksme uz šūnām Funkcija Rezultāts

CR1 ^35) B-limfocīti; monocīti (makrofāgi); granulocīti; folikulu dendritiskās šūnas; NK šūnas Nomāc C2 saistīšanos ar C4b; izraisa un paātrina C4b2a disociāciju C4b un 2a; katabolisma kofaktors C4b I faktora iedarbībā; katabolisma kofaktors C3b I faktora iedarbībā; paātrina C3bb disociāciju ar c3b izdalīšanos Nomāc komplementa aktivāciju jebkurā ceļā uz sava ķermeņa šūnu membrānām

ICD ^46) T-limfocīti; B-limfocīti; monocīti (makrofāgi); granulocīti; dendrīta šūnas; NK šūnas Nomāc konvertāžu veidošanos: C4b2a un C3bb; katabolisma kofaktors C4b I faktora iedarbībā; katabolisma kofaktors C3b faktora I iedarbībā Tas pats

FUD ^55) T-limfocīti; B-limfocīti; monocīti (makrofāgi); granulocīti; dendrīta šūnas; NK šūnas; trombocīti Inhibē klasiskā ceļa C4b2a konvertāzes veidošanos; kavē alternatīvā ceļa konvertāzes C3bb veidošanos; kavē C2 saistīšanos ar C4b; paātrina C4b2a disociāciju C4b un 2a; paātrina C3bb disociāciju ar c3b izdalīšanos

Protectīns (L59) Visas šūnas makro- Saistās ar 5b678 un kavē tā iegremdēšanu membrānā Novērš līzi

organisms | un C9 | savas šūnas

H tabula

Plazmas regulējošie proteīni

Faktors Funkcija Molekulārā masa un seruma koncentrācija Iedarbības uz somatiskajām šūnām un (vai) uz patogēniem realizācija

Faktors H (viegli saistās ar sialskābēm uz makroorganisma šūnu virsmas) Nomāc klasiskā ceļa C4b2a konvertāzes veidošanos; kavē alternatīvā ceļa C3bBb konvertāzes veidošanos; izraisa šķidrās fāzes C3iBb konvertāzes disociāciju par C3i un Bb; katabolisma kofaktors C3i un Bb; izraisa C3bBb konvertāzes disociāciju par C3b un Bb 150 Kda, 500 µg/ml

I faktors (plazmas proteāze) kavē klasiskā ceļa C4b2a konvertāzes veidošanos 90 Kda, 35 µg/ml

Kopā ar vienu no kofaktoriem (ICB, CR1, C4bp) sadala 4b C4c un C4d; kopā ar vienu no kofaktoriem (MCB, CR1, H) šķeļ C3b; katabolisma faktors C3b un C3i nomāc komplementa aktivāciju caur jebkuru ceļu uz paša organisma šūnu membrānām

C4bp (C4 saistošais proteīns, proteīnu saistošais C4b) Inhibē C2 saistīšanos ar C4b; kavē klasiskā ceļa konvertāzes C4b2a veidošanos; izraisa C4b2a disociāciju C4b un 2a; katabolisma kofaktors C4b faktora I ietekmē 560 Kda, 250 µg/ml

C1 inhibitors (C 1-inh, serpin) Saista un inhibē C1r un C1 s (serīna proteāzes inhibitors); atdala C1r un C1s no C1q (C1q paliek saistīts ar Ig Fc fragmentu); ierobežo C1 s saskares laiku ar C4 un C2; ierobežo spontānu C1 aktivāciju asins plazmā 110 Kda, 180 µg/ml

S-proteīns (vitronektīns) Veido 5b67-S kompleksu, inaktivē tā spēju infiltrēties membrānas lipīdu slānī 85 Kda, 500 µg/ml Bloķē MAC veidošanos

MAC veidošanās nomākšana Turpretim plazmas izcelsmes regulējošie proteīni

joni kavē komplementa aktivāciju ne tikai uz somatisko šūnu virsmas, bet arī uz patogēnu membrānām.

Mikroorganismu opsonizācija ar komplementa komponentiem

Mikroorganismu komplementārā līze ir agrīna makroorganisma reakcija uz patogēnu iekļūšanu tā iekšējā vidē. Apakškomponenti C2b, C3a, C4a, C5a un Ba, kas veidojas komplementa aktivācijas laikā, izmantojot alternatīvo vai lektīna ceļu, piesaista šūnas iekaisuma vietai un aktivizē to efektora funkcijas.

No komplementa komponentiem 3b un 4b galvenokārt ir opsonizējošas īpašības. To veidošanai ir nepieciešami divi nosacījumi: pirmais ir komplementa aktivizēšana ar vienu no iepriekš aprakstītajiem ceļiem, un otrais ir aktivācijas procesa bloķēšana, kas padara neiespējamu MAC veidošanos un patogēnu līzi. Tas ir tas, ko tas sastāv

uz patogēnu virsmas.

1. S-proteīns (vitronektīns) var inaktivēt hidrofobo kompleksu C5b67, kas sāk integrēties membrānas lipīdu divslānī. Iegūto 5b67S kompleksu nevar ievadīt membrānas lipīdu slānī.

2. 8. komponenta piesaisti C5b67 kompleksam šķidrā fāzē var bloķēt zema blīvuma lipoproteīni (ZBL).

3. C5b678 iegremdēšana membrānā un C9 pievienošana novērš CD59 (protektīnu), makroorganisma šūnu membrānas proteīnu.

4. Makroorganismu šūnu membrānas fragmentu noņemšana ar iebūvētu MAC ar endocitozes vai eksocitozes palīdzību.

Tādējādi šūnu izcelsmes regulējošie proteīni neatkarīgi inhibē komplementa aktivāciju, veidojot MAC tikai uz somatisko šūnu virsmas un nav efektīvi, lai kavētu lītisko.

Uz makroorganismu šūnām ir atbilstoši receptori membrānai C3b un tās C3b degradācijas membrānas apakškomponentei (4. tabula). C3b un inaktivētais C3b (C3b) ir ligandi CR1 (C3b, C3b), CR3 (C3b), CR4 (Cbb) receptoriem, kas atrodas uz neitrofiliem, monocītiem (makrofāgiem) un nabassaites endotēlija. СЗЬ un СЗЫ darbojas kā aktīvi opsonīni.

Jādomā, ka faktoru I un H apvienotā darbība var pārslēgt lītiskā kompleksa veidošanos (MAC, komplementārā nogalināšana) uz citu patogēnu iznīcināšanas mehānismu - fagocītu nogalināšanu (6. att.). Makrofāgu ražotie komplementa aktivācijas šķīstošie inhibitori (I un H), kas vēlāk parādās iekaisuma fokusā, iedarbojas fagocītu mikrovidē, novēršot C3 konvertāzes veidošanos uz baktēriju virsmas un tādējādi nodrošinot “brīvā” C3b klātbūtni. C3b makrofāgu receptors saista ligandu (C3b) un fiksē baktēriju uz makrofāga virsmas. Tās fagocitoze tiek veikta, kopīgi piedaloties diviem ligandu-receptoru kompleksiem: C3b + C3b un FcyR + ^ receptoriem. Otrs pāris - C3b + C3 receptors - ierosina fagocitozi pat bez antivielu līdzdalības.

Komplementa aktivācijas pārslēgšanas no litiskās uz opsonisko funkciju bioloģiskā nozīme, iespējams, ir tāda, ka visas baktērijas, kas nav lizētas pirms sastapšanās ar fagocītu, ir jāfagocitē ar C3b-opsonīnu. Šāds mehānisms komplementa aktivācijas pārslēgšanai uz opsonisko ir nepieciešams ne tikai dzīvotspējīgu patogēnu fagocitozei agrīnās infekcijas stadijās, bet arī mikrobu fragmentu izmantošanai fagocītos.

4. tabula

Komplementa apakškomponentu receptori

Receptoru (komplementa receptoru, CR) ligandi Ekspresija uz šūnām Saistošā iedarbība

CR1 (CD35) C3bi > C3b, C4b Neitrofīli, monocīti (makrofāgi), B-limfocīti, folikulu dendrītiskās šūnas, eritrocīti, nieru glomerulārais epitēlijs Opsonizēta fagocitoze, B-limfocītu aktivācija, imūnkompleksu transportēšana uz eritrocītu

CR3 (CD11b/CD18) C3bi Neitrofīli, monocīti (makrofāgi), NK šūnas, folikulu dendritiskās šūnas Opsonizēta fagocitoze

CR4 (p 150-95) (CD11c/CD18) C3bi neitrofīli Opsonizēta fagocitoze

CR2 (CD21), B-limfocītu kodolreceptoru kompleksa sastāvdaļa (BCR + CD19, CR2, CD81) C3bi, C3dg B-šūnas, folikulu dendritiskās šūnas Uzlabo BCR aktivācijas reakcijas, inducē AG-AT kompleksa nefagocitētu saistīšanos. uz folikulu dendritiskajām šūnām

komplementa aktivizācijas lītiskās programmas pārslēgšana uz opsonisko.

Reālos infekcijas procesa apstākļos pāreja uz opsoniskā komplementa aktivācijas programmu, kas nodrošina patogēna fagocitozi un imūnkompleksu attīrīšanu, var notikt regulējošo proteīnu iedarbības dēļ. Komplementa komponentu montāža uz membrānas var beigties ar membrānas uzbrukuma kompleksa veidošanos, vai arī to var pārtraukt 4b veidošanās līmenī un vēl aktīvāk 3b veidošanās līmenī ar faktoriem I un H.

I faktors ir galvenais enzīms, kas noārda C3b. Faktors H šajā procesā darbojas kā kofaktors. Darbojoties kopā, tie spēj inaktivēt gan šķidrās fāzes, gan membrānas C3b (bezmaksas vai kā daļu no jebkuras konvertāzes), atdalot no tā C3f fragmentu (inaktivētais C3b tiek apzīmēts kā C3b). Pēc tam viņi turpina sadalīt C3 šādi:

φ ^ apakškomponenta apakškomponents

sz z z z z

Turpmākas komplementa aktivācijas bloķēšana

Baktērija

Pāreja uz fagocitozes procesu

H faktors (kofaktors)

Makrofāgi

Baktēriju uzsūkšanās

Y Pc fragmenta X,1 C3b komplementa komponenta receptors

1| |1 V receptors komplementa C3b vai C33 komponentam

Rīsi. 6. Komplementa aktivācijas pārslēgšana uz fagocitozi

Ir lietderīgi apsvērt jautājumu par komplementa iespējamo lomu dažādu bakteriožu grupu patoģenēzē, kas iepriekš tika atdalītas atkarībā no sanoģenēzes mehānisma.

Toksigēnas bakteriozes (difterija, gāzes gangrēna, botulisms, stingumkrampji utt.). Parastā patogēnu lokalizācija ir infekcijas ieejas vārti. Patoģenēzes galvenais efektors ir toksīns (no T atkarīgs antigēns, pirmā tipa antigēns). Šo baktēriju T atkarīgie virsmas antigēni spēlē nenozīmīgu lomu imūnās atbildes indukcijā. Sanoģenēzes galvenais efektors ir antitoksīns.Imūnās atbildes veids ir T1l2. Atveseļošanās notiek imūnkompleksu veidošanās un sekojošas likvidēšanas, kā arī baktēriju fagocītiskās nogalināšanas dēļ iekaisuma fokusā. Komplementa loma šajās bakteriozes, iespējams, aprobežojas ar līdzdalību toksīnu-antitoksīnu imūnkompleksu likvidēšanā. Komplementam nav nozīmīgas lomas toksīnu neitralizēšanā (t.i., toksikogēno infekciju sanoģenēzē).

Netoksigēnas negranulomatozes bakteriozes

1. Patogēni satur virsmas T neatkarīgus antigēnus (T "1 antigēni, otrā tipa antigēni):

Baktērijas satur klasisko LPS (enteropatogēno Escherichia coli, Salmonella, Shigella uc tantigēnus). Parastā patogēnu lokalizācija - no ieejas vārtiem gļotādās zarnu trakts uz reģionālajiem limfmezgliem. Patoģenēzes galvenais efektors ir endotoksīns un dzīvās baktērijas. Imūnās atbildes veids ir T1l2. Imūns

Reakciju uz LPS raksturo IgM klases antivielu veidošanās. Sanoģenēze galvenokārt notiek baktēriju iznīcināšanas rezultātā nefagocītiskā veidā infekcijas procesa pirmsimūnajā fāzē lektīna un alternatīvo komplementa aktivācijas ceļu dēļ. Infekcijas procesa imūnā fāzē - imūnlīzes dēļ, piedaloties 1dM un komplementam pa klasisko aktivācijas ceļu. Fagocitoze nav būtiska sanoģenēzes gadījumā šīs grupas bakteriozes gadījumā. Komplementa sistēmas aktivizēšana šo slimību gadījumā var veicināt sanoģenēzi;

Baktērijas satur virsmas (kapsulāros) 7!-antigēnus (pneimokokus, hemofilās baktērijas u.c.). Parastā patogēnu lokalizācija - no ieejas vārtiem elpceļu gļotādās līdz reģionālajiem limfmezgliem, bieži iekļūst asinīs. Patoģenēzes galvenais efektors ir dzīvās baktērijas. Imūnās atbildes veids ir T1l2. Imūnās atbildes reakcijā uz virsmas antigēniem notiek IgM klases antivielu veidošanās. Sanoģenēze galvenokārt tiek veikta baktēriju iznīcināšanas dēļ nefagocītiskā veidā infekcijas procesa pirmsimūnajā fāzē lektīna un alternatīvo komplementa aktivācijas ceļu dēļ. Infekcijas procesa imūnā fāzē - imūnlīzes dēļ, piedaloties 1dM un komplementam pa klasisko aktivācijas ceļu. Šīs grupas baktēriju iekļūšanas asinīs gadījumā liesai ir galvenā loma makroorganisma attīrīšanā no patogēniem - vāji opsonizētu (vai neopsonizētu) baktēriju fagocitozes galvenajai vietai - un spējai

DM “mērķē” uz tā sensibilizētajām baktērijām pret Kupfera šūnu fagocitozi, kam seko baktēriju fragmentu pārnešana, kas vēl nav pilnībā sadalījušies žults kapilāros. Žults sāļi sadala baktēriju fragmentus, kas tiek izvadīti zarnās. Komplementa sistēmas aktivizēšana šajā slimību grupā var arī veicināt sanoģenēzi.

2. Patogēni satur virsmas T atkarīgos antigēnus (T-antigēnus, pirmā tipa antigēnus).

Patogēnu lokalizācija (stafilokoki, streptokoki utt.) - ieejas vārti (āda, gļotādas), reģionālie limfmezgli, sistēmiski bojājumi (orgāni). Patoģenēzes galvenie faktori ir dzīvās baktērijas un mazākā mērā to toksīni. Imūnās atbildes reakcijā ir skaidri redzamas izmaiņas!dM sintēzē līdz DO. Imūnās atbildes veids ar adekvātu infekcijas slimības gaitu (pacientiem bez imūndeficīta pazīmēm) ir T1r2. Sanoģenēzi virza imūnā fagocitoze, imūnlīze un antitoksīni. Šajās infekcijās pirmsimūnajā fāzē sanoģenēzi veic, izmantojot alternatīvu komplementa aktivācijas ceļu un baktēriju opsonizāciju ar komplementa aktivācijas produktiem, kam seko to fagocitoze. Infekcijas procesa imūnfāzē sanoģenēze ir saistīta ar komplementāru nogalināšanu klasiskajā komplementa aktivācijas ceļā, kas ietver!dM un DO, kā arī ar komplementa aktivācijas produktu un DO opsonizētu baktēriju fagocitozi.

Granulomatozās bakteriozes

1. Akūtu neepitēlija šūnu granulomatozo bakteriožu patogēni (listērija, salmonellas vēdertīfs, paratīfs A, B u.c.).

Patogēni satur virsmas T atkarīgus antigēnus. Patoģenēzes izraisītāji ir dzīvas baktērijas. Fagocitoze nav pilnīga. Imūnās atbildes veids ir T1r2 un TM. !dM parādīšanos pavada granulomu veidošanās. Mainot!dM uz DO, notiek apgriezta granulomu attīstība. Sanoģenēzi veic, izmantojot alternatīvu komplementa aktivācijas un baktēriju opsonizācijas ceļu ar komplementa aktivācijas produktiem ar to sekojošo fagocitozi. Infekcijas procesa imūnfāzē sanoģenēze ir saistīta ar komplementāru nogalināšanu klasiskajā komplementa aktivācijas ceļā, kas ietver!dM un DO, kā arī ar komplementa aktivācijas produktu un DO opsonizētu baktēriju fagocitozi.

2. Hronisku epitēlija šūnu granulomatozo bakteriožu izraisītāji (tuberkulozes mikobaktērija, lepra, brucella uc).

Patogēni satur virsmas T atkarīgus antigēnus. Patoģenēzes izraisītāji ir dzīvas baktērijas. Fagocitoze nav pilnīga. Imūnās atbildes veids - Th2 un Th1. Acīmredzot IgM parādīšanās var būt arī galvenais granulomu veidošanās faktors. Thl-set citokīnu darbība nav pietiekama, lai pabeigtu fagocitozi, kas izraisa epitēlija šūnu parādīšanos granulomā. Nevienam no komplementa aktivācijas variantiem sanoģenēzē nav nozīmīgas lomas.

Secinājums

Komplements (komplementu sistēma) ir viens no pirmajiem humorālajiem faktoriem, ar ko saskaras patogēns, nonākot makroorganisma iekšējā vidē. Komplementa komponentu aktivācijas mehānismi ļauj to izmantot gan patogēnu līzei, gan fagocitozes pastiprināšanai. Ne visas bakteriālas infekcijas slimības var izmantot kā prognostisku testu komplementa saturam un līmenim asinīs.

Literatūra

1. Odincovs Ju.N., Perelmuters V.M., Klimentjeva T.K. Tuftsin: loma negranulomatozo un granulomatozo bakteriožu attīstībā // Bul. sib. medicīna. 2002. V. 1. Nr. 3. S. 98-102.

2. Perelmuters V.M., Odincovs Yu.N. M klases imūnglobulīnu (IgM) galvenā funkcija ir hematoaudu barjeras caurlaidības regulēšana baktērijām un to antigēniem // Bul. sib. medicīna. 2005. V. 4. Nr. 3. S. 38-42.

3. Roits A. Imunoloģijas pamati. Per. no angļu valodas. M.: Mir, 1991. 328 lpp.

4. Roit A, Brostoff J, Mail D. Immunology. Per. no angļu valodas. M.: Mir, 2000. 581 lpp.

5. Haitovs R.M., Ignatjeva G.A., Sidorovičs I.G. Imunoloģija. Maskava: Medicīna, 2000. 432 lpp.

6.Yarilin AA Imunoloģijas pamati. Maskava: Medicīna, 1999. 607 lpp.

7. Alban S., Classen B., Brunner G., Blaschek W. Echinacea purpurea arabinogalaktāna-proteīna un heparīna komplementa modulējošās iedarbības atšķirība // Planta Med. 2002. V. 68(12). P. 1118-1124.

8. Ambrosio A.R., De Messias-Reason I.J. Leishmania (Viannia) braziliensis: mannozi saistošā lektīna mijiedarbība ar virsmas glikokonjugātiem un komplementa aktivācija. No antivielām neatkarīgs aizsardzības mehānisms // Parasite Immunol. 2005. V. 27. P. 333-340.

9. Andersons J., Larsons R, Rihters R. un citi. Komplementa aktivācijas modeļa regulatora (RCA) saistīšanās ar biomateriāla virsmu: ar virsmu saistītais faktors H kavē komplementa aktivāciju // Biomateriāli. 2001. V. 22. P. 2435-2443.

10. Bohana-Kashtan O., Ziporen L, Donin N. et al. Komplementa transducētie šūnu signāli // Mol. Immunol. 2004. V. 41. P. 583-597.

11. Bohlson S.S., Strasser J.A., Bower J.J., Schorey J.S. Komplementa loma Mycobacterium avium patoģenēzē: saimnieka reakcijas uz infekciju in vivo un in vitro analīze, ja nav komplementa komponenta C3 // Inficēt. Immunol. 2001. V. 69. P. 7729-7735.

12. Brauns J.S., Husels T., Džililenda S.M. un citi. Klasiskais ceļš ir dominējošais komplementa ceļš, kas nepieciešams iedzimtai imunitātei pret Streptococcus pneumoniae infekciju pelēm // Proc. Natl. Akad. sci. ASV. 2002. V. 99. P. 16969-16974.

13. Caragine T.A., Okada N., Frey A.B., Tomlinson S. Audzēja ekspresēts agrīnā, bet ne vēlīnā komplementa lītiskā ceļa inhibitors uzlabo audzēja augšanu cilvēka krūts vēža žurku modelī // Cancer Res. 2002. V. 62. P. 1110-1115.

14. Celiks I., Stover C, Botto M. et al. Komplementa aktivācijas klasiskā ceļa loma eksperimentāli izraisītā polimikrobiālā peritonīta gadījumā // Infect. Immun. 2001. V. 69. P. 7304-7309.

15. Donin N, Jurianz K., Ziporen L. et al. Cilvēka karcinomas šūnu rezistence pret komplementiem ir atkarīga no membrānas regulējošiem proteīniem, proteīnkināzēm un sialskābes // Clin. Exp. Immunol. 2003. V. 131. P. 254-263.

16. Fernie-King B.A., Seilly D.J., Willers Ch. un citi. Streptokoku komplementa inhibitors (SIC) inhibē membrānas uzbrukuma kompleksu, novēršot c567 uzņemšanu šūnu membrānās // Imunoloģija. 2001. V. 103. 3. izdevums. P. 390-408.

17. Frumeaux-Bacchi V., Dragon-Durey M.A., Blouin J. et al. Komplementa sistēmas izpēte klīniskajā praksē // Ann. Med. Starptautiskā (Parīze). 2003. V. 154. P. 529-540.

18. Imai M., Ohta R., Okada N, Tomlinson S. Komplementa regulatora inhibīcija in vivo uzlabo antivielu terapiju piena dziedzeru adenokarcinomas modelī, Int. J. Vēzis. 2004. V. 110. P. 875-881.

19. Dzjans H, Vāgners E, Džans H, Frenks M.M. Komplementa 1 inhibitors ir alternatīvā komplementa ceļa regulators // J. Exp. Med.

2001. V. 194. Nr. 11. P. 1609-1616.

20. Langeggen H, Berge K.E., Johnson E, Hetland G. Cilvēka nabas vēnas endotēlija šūnas ekspresē komplementa receptoru 1 (CD35) un komplementa receptoru 4 (CD11c/CD18) in vitro // Iekaisums.

2002. V. 26. Nr. 3. P. 103 - 110.

21. Laufer J., Katz Y, Passwell J.H. Komplementa proteīnu ekstrahepatiskā sintēze iekaisuma gadījumā // Mol. Immunol. 2001. V. 38. P. 221-229.

22. Leslija R.G.Q., Nīlsens C.H. Klasiskajiem un alternatīvajiem komplementa aktivācijas ceļiem ir atšķirīga loma spontānā C3 fragmentu nogulsnēšanās un membrānas uzbrukuma kompleksa (MAC) veidošanā uz cilvēka B limfocītiem // Imunoloģija. 2004. V. 111. 1. izdevums. P. 86-98.

23. Lukas T.J., MunozH., Erickson B.W. C1-mediētas imūnās hemolīzes inhibīcija ar monomēriem un dimēriem peptīdiem no cilvēka imūnglobulīna G otrā konstanta domēna // J. Imunology. 1981. V. 127. Nr. 6. P. 2555-2560.

24. Nauta A.J., Daha M.R., Tijsma O. u.c. Komplementa membrānas uzbrukuma komplekss izraisa kaspāzes aktivāciju un apoptozi // Europ. J. no Immun. 2002. V. 32. 3. izdevums. P. 783-792.

25. Nielsen C.H., Marquait H.V., Prodinger W.M., Leslie R.G. CR2-mediētā komplementa ceļa aktivācija izraisa membrānas uzbrukuma alternatīvu kompleksu veidošanos uz cilvēka B limfocītiem // Immunol. 2001. V. 104. P. 418-422.

26. Nīlsens Č.H., Pedersens M.L., Mārkvarts H.V. un citi. 1. tipa (CR1, CD35) un 2. tipa (CR2, CD21) komplementa receptoru loma C3 fragmentu nogulsnēšanās un membrānas uzbrukuma kompleksa veidošanās veicināšanā uz normālām cilvēka perifērajām B šūnām // Eur. J. Immunol. 2002. V. 32. P. 1359-1367.

27. Ren B., McCrory M.A., Pass C. u.c. Streptococcus pneumoniae virsmas proteīna A virulences funkcija ietver komplementa aktivācijas inhibīciju un komplementa receptoru izraisītās aizsardzības pasliktināšanos // J. Immunol. 2004. V. 173. P. 7506-7512.

28. Roos A., Ramwadhdoebe T.H., Nauta A.J. un citi. Komplementa aktivācijas agrīnās fāzes terapeitiskā inhibīcija // Imūnbioloģija. 2002. V. 205. P. 595-609.

29. Roos A., Bouwman L.H., Munoz J. et al. Komplementa lektīna ceļa funkcionālais raksturojums cilvēka serumā // Mol. Immunol. 2003. V. 39. P. 655-668.

30. Dziesma H, He C., Knaak C. u.c. Komplementa receptoru 2-mediētā komplementa inhibitoru mērķēšana uz komplementa aktivācijas vietām // J. Clin. Investēt. 2003. V. 111. P. 1875-1885.

31. Thiel S, Petersen S.V., Vorup-Jensen T. et al. C1q un mannānu saistošā lektīna (MBL) mijiedarbība ar C1r, C1s, ar MBL saistītajām serīna proteāzēm 1 un 2 un ar MBL saistīto proteīnu MAp19 // J. Immunol. 2000. V. 165. P. 878-887.

32. Windbichler M., Echtenacher B., Hehlgans T. et al. Komplementa aktivācijas lektīna ceļa iesaistīšanās pretmikrobu imūnās aizsardzībā eksperimentālā septiskā peritonīta laikā // Infekcija un imunitāte. 2004. V. 72. Nr. 9. P. 5247-5252.

Komplementa bioloģiskās funkcijas

Odincovs Ju.N., Perelmuters V.M.

Sibīrijas Valsts medicīnas universitāte, Tomska

ã Odincovs Yu.N., Perelmuter V.M.

Komplements ir viens no svarīgākajiem organisma rezistences faktoriem. Komplementa sistēma var piedalīties dažādos efektoru mehānismos, galvenokārt mikroorganismu lizē (komplementārā nogalināšanā) un opsonizācijā. Makrofāgi var būt iesaistīti komplementa lītiskās funkcijas pārslēgšanā uz opsonisko. Komplementa funkcijas bakteriozes gadījumā ir atkarīgas no infekcijas slimības patoģenēzes.

Atslēgas vārdi: komplements, bakteriolīze, opsonizācija, infekcijas process.

Viens no patiesajiem pamata pretestības faktoriem ir komplements. Tās galvenās funkcijas ir baktēriju līze, baktēriju opsonizācija fagocitozes gadījumā. Opsoniskās funkcijas lītiskās funkcijas izmaiņas ir atkarīgas no makrofāgiem. Papildu funkcijas bakteriozes gadījumā ir atkarīgas no infekcijas slimības fatoģenēzes iezīmēm.

Atslēgas vārdi: komplements, bakteriolīze, opsonizācija, infekcijas process.

UDK 576:8.097.37

Cilvēka ķermenim ir divas galvenās aizsardzības līnijas pret infekcijas slimību patogēniem: nespecifiskā (rezistence) un specifiskā (imunitāte).

Pirmās aizsardzības līnijas (pretestības) faktoriem ir raksturīgas vairākas kopīgas pazīmes: 1) tie veidojas ilgi pirms sastapšanās ar patogēnu (pirmsdzemdību periods); 2) nespecifisks; 3) ir ģenētiski noteiktas; 4) populācijā genotipiski un fenotipiski neviendabīgi (heterogēni); 5) augstu rezistenci pret vienu patogēnu var apvienot ar zemu rezistenci pret citu; 6) rezistence galvenokārt ir atkarīga no makrofāgu funkcionālā stāvokļa, ko kontrolē gēni, kas nav saistīti ar HLA, un komplementa sistēmas stāvokļa (kontrolē HLA).

Komplements ir daudzkomponentu plazmas enzīmu sistēma, kuras sastāvs un darbība kopumā ir labi pētīta, un ir viens no svarīgākajiem organisma rezistences faktoriem. 1960.-1970. gados. īpaši populāri bija komplementa titra noteikšana kā vienu no pretestības rādītājiem. Un šobrīd daudz pētījumu ir veltīts komplementa funkcijas izpētei. Tomēr tajā ir ne tikai noteiktas grūtības un pretrunas

komplementa aktivācijas mehānisma noskaidrošana, bet līdz šim

daži komplementa aktivācijas un funkcionēšanas mehānismi joprojām nav pietiekami pētīti. Šie strīdīgie jautājumi ietver komplementa aktivācijas inhibitoru darbības mehānismu in vivo, komplementa aktivācijas pārslēgšanas mehānismu no litiskās uz opsonisko funkciju un izpratni par komplementa lomu sanoģenēzē dažādu infekciju gadījumā.

Asins plazmā ir 14 proteīni (komponenti), kas veido komplementa sistēmu. Tos sintezē hepatocīti, makrofāgi un neitrofīli. Lielākā daļa no tiem pieder pie β-globulīniem. Saskaņā ar PVO pieņemto nomenklatūru komplementa sistēmu apzīmē ar simbolu C, bet tās atsevišķās sastāvdaļas apzīmē ar simboliem Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 vai lielajiem burtiem (D, B, P). Daļa komponentu (Cl, C2, C3, C4, C5, B) ir sadalīti to veidojošajās apakškomponentēs - smagākajās ar fermentatīvo aktivitāti un mazāk smagajās, kurām nav fermentatīvās aktivitātes, bet saglabājas neatkarīga bioloģiska funkcija. Komplementa sistēmas proteīnu aktivētie kompleksi ir atzīmēti ar joslu virs kompleksa (piemēram, C4b2a3b - C5 konvertāze).

Papildus komplementa proteīniem (C1-C9), īstenojot savu bioloģisko aktivitāti, tie ņem

līdzdalība un citi proteīni, kas veic regulējošas funkcijas:

a) makroorganismu šūnu membrānas receptori komplementa apakškomponentiem: CR1(CD35), CR2(CD21), CR3(CD11b/CD18), CR4(CD11c/CD18), C1qR, C3a/C4aR, C5aR;

b) makroorganismu šūnu membrānas olbaltumvielas: membrānas kofaktora proteīns (MCP vai MCP - ar membrānu saistīts proteolīzes kofaktors, CD46), disociācijas paātrināšanas faktors (FAD vai DAF - sabrukšanas paātrināšanas faktors, CD55), proteīns (CD59) ;

c) asins plazmas olbaltumvielas, kas veic pozitīvu vai negatīvu regulējumu: 1) pozitīvā regulācija - faktors B, faktors D, propedīns (P); 2) negatīvs regulējums - I faktors, H faktors, proteīnu saistošais C4b (C4 saistošais proteīns, C4bp), C1 inhibitors (C1-inh, serpīns), S proteīns (vitro nektīns).

Tādējādi komplementa sistēmas funkcijās ir iesaistīti vairāk nekā 30 komponenti. Katram komplementa proteīna komponentam (apakškomponentam) ir noteiktas īpašības (1. tabula).

Parasti komplementa komponenti plazmā atrodas neaktīvā stāvoklī. Tie kļūst aktīvi daudzpakāpju aktivizācijas reakciju procesā. Aktivētās komplementa sastāvdaļas darbojas noteiktā secībā enzīmu reakciju kaskādes veidā, un iepriekšējās aktivācijas produkts kalpo kā katalizators jauna apakškomponenta vai komplementa komponenta iekļaušanai nākamajā reakcijā.

Komplementa sistēma var būt iesaistīta dažādos efektoru mehānismos:

1) mikroorganismu līze (komplementāra nogalināšana);

2) mikroorganismu opsonizācija;

3) imūnkompleksu sadalīšana un to attīrīšana;

4) leikocītu aktivācija un ķīmijtaktiskā piesaiste iekaisuma fokusam;

5) uzlabojot specifisku antivielu indukciju: a) uzlabojot antigēna lokalizāciju uz virsmas B-limfocīti un antigēnu prezentējošās šūnas (APC); b) B-limfocītu aktivācijas sliekšņa pazemināšana.

Komplementa svarīgākās funkcijas ir patogēnu membrānu līze un mikroorganismu opsonizācija.

1. tabula

Komplementa komponenti un apakškomponenti, kas iesaistīti komplementa aktivācijas klasiskajos un alternatīvajos ceļos

viena no komplementa sastāvdaļām. Atkarībā no tā, kā notika MAC veidošanās, ir vairāki komplementa aktivācijas veidi.

Klasiskais (imūnkompleksais) komplementa aktivācijas ceļš

Šis komplementa aktivācijas ceļš tiek saukts par klasisko, jo tas bija pirmais, kas tika aprakstīts un ilgu laiku palika vienīgais šodien zināmais. Klasiskajā komplementa aktivācijas ceļā sākuma lomu spēlē antigēna-antivielu komplekss (imūnkomplekss (IC)). Pirmais komplementa aktivācijas solis ir C1 komponenta C1q apakškomponenta saistīšanās ar imūnkompleksa imūnglobulīnu. Jo īpaši, ja komplementu aktivizē G klases imūnglobulīni (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), to veic aminoskābju atlikumi IgG smagās ķēdes 285., 288., 290., 292. pozīcijās. Šīs vietas aktivizēšana notiek tikai pēc antigēna-antivielu kompleksa (AG-AT) veidošanās. IgM, IgG3, IgG1 un IgG2 spēj aktivizēt komplementu pa klasisko ceļu ar intensitātes samazināšanos.

Komplementa komponents C1q sastāv no trim apakšvienībām (1. att.), no kurām katrai ir divas vietas saistīšanai ar Ig AG-AT kompleksā. Tādējādi pilnīgai C1q molekulai ir seši šādi centri. Kad veidojas AG-IgM komplekss, C1q molekula saistās ar vismaz diviem tās pašas IgM molekulas otrajiem domēniem (CH2), un, kad G klases imūnglobulīni piedalās AG-AT kompleksa veidošanā, tā saistās ar otrajiem domēniem. (CH2) vismaz divu dažādu IgG molekulu AG-IgG kompleksos. Piesaistīts AG-AT, C1q iegūst serīna proteāzes īpašības un ierosina divu C1r molekulu aktivāciju un iekļaušanu C1q. Savukārt C1r ierosina divu citu molekulu C1s aktivāciju un iekļaušanu C1q. Aktivētajiem C1 ir serīna esterāzes aktivitāte.

Pēc tam C1 kompleksa C1 sadala C4 lielākā C4b fragmentā un mazākā C4a fragmentā. C4b ir saistīts ar kovalentām saitēm ar šūnu membrānu molekulu amino- un hidroksilgrupām (2. att.). C4b, kas fiksēts uz membrānas virsmas (vai AG-AT komplekss), saista C2, kas kļūst pieejams fermentatīvai šķelšanai ar to pašu C1s serīna proteāzi. Rezultātā veidojas neliels fragments 2b un lielāks fragments C2a, kas, savienojoties ar membrānas virsmai piesaistīto C4b, veido C4b2a enzīmu kompleksu, uz

Literatūras apskats

sauc par klasiskā komplementa ceļa C3 konvertāzi.

Rīsi. 1. Fermentu kompleksa C1 (1q2r2s) sastāvdaļas un tā mijiedarbība ar antigēna-antivielu kompleksu (AG-IgG vai AG-IgM):

J - ķēdes savienojošie pentamēru monomēri

Rīsi. 2. Papildiniet aktivizēšanu, izmantojot klasisko ceļu

Iegūtā C3 konvertāze mijiedarbojas ar C3 un sadala to mazākā C3a fragmentā un lielākā C3b fragmentā. C3 koncentrācija plazmā ir augstākā no visām komplementa sastāvdaļām, un viens enzīmu komplekss C4b2a (C3-konvertāze) spēj sašķelt līdz pat 1000 C3 molekulām. Tas rada augstu C3b koncentrāciju uz membrānas virsmas (C3b veidošanās pastiprināšanās). Tad C3b kovalenti saistās ar C4b, kas ir daļa no C3 konvertāzes. Izveidotais trīsmolekulārais komplekss C4b2a3b ir C5-konvertāze. C3b kā daļa no C5 konvertāzes kovalenti saistās ar mikroorganismu virsmu (2. att.).

C5 konvertāzes substrāts ir komplementa C5 komponents, kura šķelšanās beidzas ar mazāka C5a un lielāka C5b veidošanos. Par

Odincovs Ju.N., Perelmuters V.M.

C5b veidošanās ierosina membrānas uzbrukuma kompleksa veidošanos. Tas notiek bez enzīmu līdzdalības, secīgi pievienojot C5b komplementa komponentus C6, C7, C8 un C9. C5b6 ir hidrofils komplekss, savukārt C5b67 ir hidrofobs komplekss, kas ir iekļauts membrānas lipīdu divslānī. Piestiprināšana pie C5b67 C8 tālāk iegremdē iegūto C5b678 kompleksu membrānā. Visbeidzot, 14 C9 molekulas ir kompleksā ar C5b678. Izveidotais C5b6789 ir membrānas uzbrukuma komplekss. C9 molekulu polimerizācija C5b6789 kompleksā noved pie nesabrukušu poru veidošanās membrānā. Caur porām šūnā nonāk ūdens un Na+, kas noved pie šūnu līzes (3. att.).

Rīsi. 3. Membrānas uzbrukuma kompleksa (C5b6789) veidošanās shēma

MAC veidošanās intensitāte klasiskajā komplementa aktivācijas ceļā palielinās alternatīvā komplementa aktivācijas ceļa pastiprināšanas cilpas dēļ. Pastiprināšanas cilpa sākas no С3b kovalentās saites veidošanās brīža ar membrānas virsmu. Cilpas veidošanā ir iesaistīti trīs papildu plazmas proteīni: B, D un P (properdīns). D faktora (serīna esterāzes) ietekmē ar C3b saistītais proteīns B tiek sadalīts mazākā Ba fragmentā un lielākā Bb fragmentā, kas saistās ar C3b (skat. 2. att.). Piestiprināšana C3bBb kompleksam propedīnam, kas darbojas kā C3bBb kompleksa stabilizators, pabeidz alternatīvā ceļa C3-konvertāzes veidošanos - C3bBbP.

Alternatīvais ceļš C3 konvertāze sašķeļ C3 molekulas, veidojot papildu C3b, kā rezultātā rodas arvien vairāk C5 konvertāzes un galu galā vairāk MAA. IAC darbība

Komplementa bioloģiskās funkcijas

et neatkarīgi un, iespējams, inducē apoptozi caur kaspāzes ceļu.

Alternatīvs (spontāns) komplementa aktivācijas ceļš

Komplementa aktivācijas mehānisms, izmantojot alternatīvo ceļu, ir saistīts ar tioētera saites spontānu hidrolīzi dabiskajā C3 molekulā. Šis process pastāvīgi notiek plazmā, un to sauc par C3 "dīkstāves" aktivāciju. C3 hidrolīzes rezultātā veidojas tā aktivētā forma, kas apzīmēta kā C3i. Pēc tam C3i saistās ar faktoru B. Faktors D sašķeļ faktoru B C3iB kompleksā nelielā Ba fragmentā un lielā Bb fragmentā. Izveidotais С3iВb komplekss ir šķidrās fāzes C3 konvertāze alternatīvs ceļš komplementa aktivizēšanai. Pēc tam šķidrās fāzes konvertāze C3iBb sadala C3 par C3a un C3b. Ja C3b paliek brīvs, to iznīcina hidrolīzē ar ūdeni. Ja C3b ir kovalenti saistīts

mijiedarbojas ar baktēriju membrānas virsmu ( jebkura mikroorganisma membrānas), tas netiek pakļauts proteolīzei. Turklāt tas sāk alternatīvas ceļa pastiprināšanas cilpas veidošanos. Faktoru B pievieno fiksētajam C3b (C3b ir bó lielāka afinitāte pret faktoru B nekā pret faktoru H), veidojas C3bB komplekss, no kura faktors D atdala nelielu Ba fragmentu. Pēc propedīna pievienošanas, kas ir tabilis komplekss C3bBb, veidojas C3bBbP komplekss, kas ir ar membrānu saistītā C3-konvertāze alternatīvs ceļš. Saistīts C3 konvertāze ierosina papildu C3b molekulu piesaisti tajā pašā vietā (C3b amplifikācija), kas noved pie ātras lokālas C3b uzkrāšanās. Tālāk saistīti C3 konvertāze sadala C3 C3a un C3b. P rīsu savienojuma C3b konvertāze uz C3 veido kompleksu C3bBb3b (C3b 2 Bb), kas ir C5-konvertāze alternatīvs veids. Pēc tam C5 komponents tiek sadalīts un veidojas MAC, tāpat kā klasiskajā komplementa aktivācijas ceļā.

Literatūras apskats

Rīsi. 4. Alternatīvs (spontāns) komplementa aktivācijas ceļš

Lektīna komplementa aktivizācijas ceļš

Gramnegatīvo baktēriju lipopolisaharīdi (LPS), kas var saturēt mannozes, fukozes un glikozamīna atlikumus, ir saistīti ar lektīniem (sūkalu proteīniem, kas spēcīgi saistās ar ogļhidrātiem) un inducē komplementa aktivācijas lektīna ceļu. Piemēram, komplementa aktivācijas lektīna ceļu var izraisīt mannānu saistošais lektīns (MBL), piemēram, C1q, kas pieder pie kalcija atkarīgo lektīnu saimes.

Tas apvienojas ar mannozi, kas ir daļa no baktēriju šūnu sienas, un iegūst spēju mijiedarboties ar divām mannānu saistošām lektīnu saistītām serīna proteināzēm.

MASP1 un MASP2 ir identiski attiecīgi C1r un C1s.

Mijiedarbība [MSL-MASP1-MASP2] ir līdzīga kompleksa veidošanai. Pēc tam komplementa aktivācija notiek tādā pašā veidā kā klasiskajā ceļā (5. att.).

Rīsi. 5. Komplementa aktivācijas lektīna ceļš (M - mannoze kā daļa no šūnas virsmas struktūrām, piemēram, LPS)

Pentraksīnu saimes olbaltumvielas, kurām piemīt milektīnu īpašības, piemēram, amiloīda proteīns, C-reaktīvais proteīns, arī spēj aktivizēt komplementu pa lektīna ceļu, mijiedarbojoties ar atbilstošiem baktēriju šūnu sieniņu substrātiem. Piemēram, C-reaktīvais proteīns aktivizē forsforilholīnu grampozitīvo baktēriju šūnu sieniņā. Un tad aktivizēts forsforilholīns iedarbina klasisko ceļu komplementa komponentu montāžai.

C3b, kas veidojas no C3, jebkuras C3 konvertāzes ietekmē saistās ar mērķa membrānu un kļūst par papildu C3b veidošanās vietu. Šo kaskādes posmu sauc par "pastiprināšanas cilpu". Neatkarīgi no komplementa aktivācijas ceļa, ja to nebloķē kāds no regulējošiem faktoriem, tas beidzas ar membrānas uzbrukuma kompleksa veidošanos, kas veido nesabrūkošas poras baktēriju membrānā, kas noved pie tās nāves.

Alternatīvie un lektīna komplementa aktivācijas ceļi atbilstoši infekcijas slimības sākuma laikam ir agri. Tās var aktivizēties jau pirmajās stundās pēc patogēna nonākšanas makroorganisma iekšējā vidē. Klasiskais komplementa aktivācijas ceļš ir novēlots: tas sāk “darboties” tikai tad, kad parādās antivielas (IgM, IgG).

Papildiniet aktivācijas regulējošos proteīnus

Komplementa aktivācijas procesu regulē membrānas (2. tabula) un plazmas (3. tabula) proteīni.

Komplementa aktivācijas ceļus un MAC veidošanos var bloķēt dažādi faktori:

1) klasika, lektīns:

C1 inhibitora darbība, kas saista un inaktivē C1r un C1s;

- izglītības apspiešana Klasiskā un lektīna ceļa C3 konvertāzes (C4b2a) faktoru I, H, C4-bp, FUD, ICD un CR1 ietekmē;

- komplementa komponentu mijiedarbības ar makroorganismu šūnu virsmu nomākšana, iedarbojoties FUD (CD55), CR1 (CD35), LSD (CD46);

2) alternatīva:

- kompleksu C3iBb un C3bBb disociācija ar faktora H darbību;

- C3b šķelšana ar I faktoru, piedaloties vienam no trim kofaktoriem: faktoram H (plazmā), CR1 vai LAB (saistīts uz makroorganismu šūnu virsmas);

- izglītības apspiešana Alternatīvā ceļa C3-konvertāze uz makroorganismu šūnu virsmas, iedarbojoties FUD, CR1 vai LAB.

MAC veidošanās nomākšana

1. Hidrofobo kompleksu C5b67, kas sāk integrēties membrānas lipīdu divslānī, var inaktivēt S-proteīns (vitronektīns). Iegūto 5b67S kompleksu nevar ievadīt membrānas lipīdu slānī.

2. 8. komponenta piesaisti C5b67 kompleksam šķidrā fāzē var bloķēt zema blīvuma lipoproteīni (ZBL).

3. Iegremdēšana C5b678 membrānā un C9 pievienošana novērš CD59 (protektīnu), makroorganismu šūnu membrānas proteīnu.

4. Makroorganismu šūnu membrānas fragmentu noņemšana ar iegultu MAC ar endocitozes vai eksocitozes palīdzību.

Tādējādi šūnu izcelsmes regulējošie proteīni neatkarīgi inhibē komplementa aktivāciju, veidojot MAC tikai uz somatisko šūnu virsmas, un tie nav efektīvi, lai kavētu lītisko funkciju uz patogēnu virsmas.

Gluži pretēji, plazmas izcelsmes regulējošie proteīni kavē komplementa aktivāciju ne tikai uz somatisko šūnu virsmas, bet arī uz patogēnu membrānām.

Mikroorganismu opsonizācija ar komplementa komponentiem

Mikroorganismu komplementārā līze ir agrīna makroorganisma reakcija uz patogēnu iekļūšanu tā iekšējā vidē. Apakškomponenti C2b, C3a, C4a, C5a, Ba, kas veidojas komplementa aktivācijas laikā, izmantojot alternatīvo jeb lektīna ceļu, piesaista šūnas iekaisuma vietai un aktivizē to efektorfunkcijas.

No komplementa komponentiem 3b un 4b galvenokārt ir opsonizējošas īpašības. To veidošanai ir nepieciešami divi nosacījumi: pirmais ir komplementa aktivizēšana ar vienu no iepriekš aprakstītajiem ceļiem, un otrais ir aktivācijas procesa bloķēšana, kas padara neiespējamu MAC veidošanos un patogēnu līzi. Tas ir tas, ko tas sastāv

komplementa aktivizācijas lītiskās programmas pārslēgšana uz opsonisko.

Reālos infekcijas procesa apstākļos pāreja uz opsonisko komplementa aktivācijas programmu, kas nodrošina patogēna fagocitozi un imūnkompleksu klīrensu, var notikt regulējošo proteīnu iedarbības dēļ. Komplementa komponentu montāža uz membrānas var beigties ar membrānas uzbrukuma kompleksa veidošanos, vai arī to var pārtraukt 4b veidošanās līmenī un vēl aktīvāk 3b veidošanās līmenī faktori I un H .

I faktors ir galvenais enzīms, kas noārda C3b. Faktors H šajā procesā darbojas kā kofaktors. Darbojoties kopā, tie spēj inaktivēt gan šķidro fāzi, gan membrānu C3b (bezmaksas vai kā daļa no jebkuras konvertāzes), atdalot no tā C3f fragmentu (inaktivēto C3b dēvē par C3bi). Pēc tam viņi turpina C3bi sadalīšanu šādi:

Uz makroorganismu šūnām ir atbilstoši receptori membrānai C3b un tās membrānas degradācijas apakškomponentam C3bi (4. tabula). C3b un inaktivētais C3b (C3bi) ir ligandi CR1 (C3b, C3bi), CR3 (C3bi), CR4 (C3bi) receptoriem, kas atrodas uz neitrofiliem, monocītiem (makrofāgiem) un nabassaites endotēlija. C3b un C3bi darbojas kā aktīvi opsonīni.

Jādomā, ka faktoru I un H apvienotā darbība var pārslēgt lītiskā kompleksa veidošanos (MAC, komplementārā nogalināšana) uz citu patogēnu iznīcināšanas mehānismu – fagocītu nogalināšanu (6. att.). Šķīstošie komplementa aktivācijas inhibitori (I un H), ko ražo makrofāgi, kas vēlāk parādās iekaisuma vietā, iedarbojas fagocītu mikrovidē, novēršot C3 konvertāzes veidošanos uz baktēriju virsmas.

un tādējādi nodrošinot "brīvā" C3b klātbūtni. C3b makrofāgu receptors saista ligandu (C3b) un fiksē baktēriju uz makrofāga virsmas. Tās fagocitoze tiek veikta, kopīgi piedaloties diviem ligandu-receptoru kompleksi: C3b + C3b un Fcγ R + IgG receptori. Cits pāris - C3b + C3bi receptors ierosina fagocitozi

un bez antivielu līdzdalības.

Bioloģiskā nozīme komplementa aktivācijas pārslēgšanai no litiskās uz opsonisko funkciju, iespējams, slēpjas faktā, ka visas baktērijas, kas pirms sastapšanās ar fagocītu nelizējās, ir jāfagocitē ar C3b opsonīna palīdzību. Šāds mehānisms komplementa aktivācijas pārslēgšanai uz opsonisko ir nepieciešams ne tikai dzīvotspējīgu patogēnu fagocitozei agrīnās infekcijas stadijās, bet arī mikroorganismu “fragmentu” izmantošanai fagocītos.

Literatūras apskats

Rīsi. 6. Komplementa aktivācijas pārslēgšana uz fagocitozi

Ir pamatoti apsvērt jautājumu par komplementa iespējamo lomu dažādu bakteriožu grupu patoģenēzē, kas iepriekš tika atdalītas atkarībā no sanoģenēzes mehānisma.

Toksigēnas bakteriozes(difterija, gāzes gangrēna, botulisms, stingumkrampji utt.). Parastā patogēnu lokalizācija ir infekcijas ieejas vārti. Patoģenēzes galvenais efektors ir toksīns (no T atkarīgs antigēns, pirmā tipa antigēns). Šo baktēriju T atkarīgie virsmas antigēni spēlē nenozīmīgu lomu imūnās atbildes indukcijā. Sanoģenēzes galvenais efektors ir antitoksīns (IgG). Imūnās atbildes veids ir Th2. Atveseļošanās notiek imūnkompleksu veidošanās un sekojošas likvidēšanas, kā arī baktēriju fagocītiskās nogalināšanas dēļ iekaisuma fokusā. Komplementa loma šajās bakteriozēs, iespējams, aprobežojas ar līdzdalību imūntoksīna-antitoksīna kompleksu izvadīšanā. Komplementam nav nozīmīgas lomas toksīnu neitralizēšanā (t.i., toksikogēno infekciju sanoģenēzē).

Netoksigēnas negranulomatozes bakteriozes

1. Patogēni satur virsmas T neatkarīgus antigēnus (Ti-antigēnus, otrā tipa antigēnus):

Baktērijas satur klasiskos LPS (Ti-antigēnus enteropatogēnās Escherichia coli, Salmonella, Shigella uc). Parastā patogēnu lokalizācija ir no ieejas vārtiem zarnu trakta gļotādās līdz reģionālajiem limfmezgliem. Patoģenēzes galvenais efektors ir endotoksīns un dzīvās baktērijas. Imūnās atbildes veids ir Th2. Imūns

Reakciju uz LPS raksturo IgM klases antivielu veidošanās. Sanoģenēze galvenokārt notiek baktēriju iznīcināšanas rezultātā ar nefagocītisku ceļu infekcijas procesa pirmsimūnajā fāzē lektīna un alternatīvo komplementa aktivācijas ceļu dēļ.

Infekcijas procesa imūnā fāzē - imūnlīzes dēļ, piedaloties IgM un komplementam pa klasisko aktivācijas ceļu. Fagocitoze šīs bakteriozes grupas sanoģenēzē nav būtiska. Komplementa sistēmas aktivizēšana šo slimību gadījumā var veicināt sanoģenēzi;

Baktērijas satur virsmu (kapsulu)

Ti antigēni (pneimokoki, hemofilās baktērijas utt.). Parastā patogēnu lokalizācija - no ieejas vārtiem elpceļu gļotādās līdz reģionālajiem limfmezgliem, bieži iekļūst asinīs. Patoģenēzes galvenais efektors ir dzīvās baktērijas. Imūnās atbildes veids ir Th2. Imūnās atbildes reakcijā uz virsmas antigēniem notiek IgM klases antivielu veidošanās. Sanoģenēze galvenokārt tiek veikta baktēriju iznīcināšanas rezultātā ar nefagocītisku ceļu infekcijas procesa pirmsimūnajā fāzē lektīna un alternatīvo komplementa aktivācijas ceļu dēļ. Infekcijas procesa imūnā fāzē - imūnlīzes dēļ, piedaloties IgM un komplementam pa klasisko aktivācijas ceļu. Šīs grupas baktēriju iekļūšanas asinīs gadījumā galvenā loma makroorganisma attīrīšanā no patogēniem ir liesai - vāji opsonizētu (vai neopsonizētu) baktēriju fagocitozes galvenajai vietai - un spējai. uz

Odincovs Ju.N., Perelmuters V.M.

IgM “mērķē” uz tā sensibilizētajām baktērijām pret Kupfera šūnu fagocitozi, kam seko baktēriju fragmentu pārnešana, kas vēl nav pilnībā sadalījušies žults kapilāros. Žults sāļi sadala baktēriju fragmentus, kas tiek izvadīti zarnās. Komplementa sistēmas aktivizēšana šajā slimību grupā var arī veicināt sanoģenēzi.

2. Patogēni satur virsmas T atkarīgos antigēnus (T-antigēnus, pirmā tipa antigēnus).

Patogēnu lokalizācija (stafilokoki, streptokoki utt.) - ieejas vārti (āda, gļotādas), reģionālie limfmezgli, sistēmiski bojājumi (orgāni). Patoģenēzes galvenie faktori ir dzīvās baktērijas un mazākā mērā to toksīni.

Imūnās atbildes reakcijā ir skaidri redzamas izmaiņas IgM sintēzē uz IgG. Imūnās atbildes veids ar adekvātu infekcijas slimības gaitu (pacientiem bez imūndeficīta pazīmēm) ir Th2. Sanoģenēzi virza imūnā fagocitoze, imūnlīze un antitoksīni. Šajās infekcijās pirmsimūnajā fāzē sanoģenēzi veic, izmantojot alternatīvu komplementa aktivācijas ceļu un baktēriju opsonizāciju ar komplementa aktivācijas produktiem, kam seko to fagocitoze. Infekcijas procesa imūnfāzē sanoģenēze ir saistīta ar komplementāru nogalināšanu klasiskajā komplementa aktivācijas ceļā, kas ietver IgM un IgG, kā arī ar komplementa aktivācijas produktu un IgG opsonizētu baktēriju fagocitozi.

Granulomatozās bakteriozes

1. Akūtu neepitēlija šūnu granulomatozo bakteriožu patogēni (Listērija, salmonellas vēdertīfs, paratīfs A, B utt.).

Patogēni satur virsmas T atkarīgus antigēnus. Patoģenēzes izraisītāji ir dzīvas baktērijas. Fagocitoze nav pilnīga. Imūnās atbildes veids - Th2 un Th1. IgM parādīšanos papildina granulomu veidošanās. Pārmaiņa no IgM uz IgG noved pie granulomu regresijas. Sanoģenēzi veic, izmantojot alternatīvu komplementa aktivācijas un baktēriju opsonizācijas ceļu ar komplementa aktivācijas produktiem, kam seko to fagocitoze. Infekcijas procesa imūnfāzē sanoģenēze ir saistīta ar komplementāru nogalināšanu klasiskajā komplementa aktivācijas ceļā, kas ietver IgM un IgG, kā arī ar komplementa aktivācijas produktu un IgG opsonizētu baktēriju fagocitozi.

Komplementa bioloģiskās funkcijas

2. Hronisku epitēlija šūnu granulomatozo bakteriožu izraisītāji (mycobacterium tuberculosis, lepra; brucella u.c.).

Patogēni satur virsmas T atkarīgus antigēnus. Patoģenēzes izraisītāji ir dzīvas baktērijas. Fagocitoze nav pilnīga. Imūnās atbildes veids - Th2 un Th1. Acīmredzot IgM parādīšanās var būt arī galvenais granulomu veidošanās faktors. Th1 iestatīto citokīnu darbība nav pietiekama, lai pabeigtu fagocitozi, kas izraisa epitēlija šūnu parādīšanos granulomā. Nevienam no komplementa aktivācijas variantiem sanoģenēzē nav nozīmīgas lomas.

Secinājums

Komplements (komplementa sistēma) ir viens no pirmajiem humorālajiem faktoriem, ar ko saskaras patogēns, kad tas nonāk makroorganisma iekšējā vidē. Komplementa komponentu aktivācijas mehānismi ļauj to izmantot gan patogēnu līzei, gan fagocitozes pastiprināšanai. Ne visās bakteriālajās infekcijas slimībās komplementa saturu un līmeni asinīs var izmantot kā prognostisko testu.

Literatūra

1. Odincovs Ju.N., Perelmuters V.M., Klimentjeva T.K.Tuftsin: loma negranulomatozo un granulomatozo bakteriožu attīstībā // Bul. sib. medicīna. 2002. 1. sēj. Nr. 3. S. 98-102.

2. Perelmuters V.M., Odincovs Yu.N.M klases imūnglobulīnu (IgM) galvenā funkcija ir hema caurlaidības regulēšana

audu barjera baktērijām un to antigēniem // Bul. sib. medicīna. 2005. V. 4. Nr. 3. S. 38-42.

3. Roits A. Imunoloģijas pamati. Per. no angļu valodas. M.: Mir, 1991. 328 lpp.

4. Roits A., Brostofs Dž., Meild.Imunoloģija. Per. no angļu valodas. M.: Mir, 2000. 581 lpp.

5. Haitovs R.M., Ignatjeva G.A., Sidorovičs I.G.Imunoloģija. Maskava: Medicīna, 2000. 432 lpp.

6. Yarilin A.A. Imunoloģijas pamati. Maskava: Medicīna, 1999. 607 lpp.

7. Albans S., Klasens B., Bruners G., Blašeks V.Atšķirība starp an komplementu modulējošajiem efektiem arabinogalaktāns-proteīns no Echinacea purpurea un heparīna // Planta Med. 2002. V. 68(12). P. 1118-1124.

8. Ambrosio A.R., De Messias-Reason I.J. Leishmania (Viannia) braziliensis: mijiedarbība ar mannozes saistīšana lektīns ar virsmas glikozes konjugātiem un komplementa aktivāciju. An no antivielām neatkarīgs aizsardzības mehānisms // Parasite Immunol. 2005. V. 27. P. 333-340.

9. Andersons J., Larsons R., Rihters R. u.c.Komplementa aktivācijas modeļa regulatora (RCA) saistīšanās ar biomateriāla virsmu: virsmas faktors H kavē komplementa aktivāciju // Biomateriāli. 2001. V. 22. P. 2435-2443.

Komplements ir viena no svarīgākajām ķermeņa polifunkcionālajām sistēmām. No vienas puses, to var uzskatīt par galveno no antivielām atkarīgo reakciju izraisītāju. Tas ir iesaistīts ne tikai lītiskās un baktericīdās reakcijās, bet arī citos no antivielām atkarīgos efektos, starp kuriem fagocitozes palielināšanās ir viena no tās svarīgākajām funkcijām in vivo. No otras puses, komplements darbojas kā galvenā sistēma - iekaisuma reakciju pastiprinātājs. Iespējams, ka evolūcijas aspektā šī ir tā galvenā (primārā) funkcija, un to nemaz nav nepieciešams saistīt ar antivielām un citiem imunoloģiskiem mehānismiem.
Komplementa aktivācijas procesa centrālais notikums ir C3 komponenta šķelšanās pa klasisko (nosaukts tikai tāpēc, ka tas tika atklāts pirmais, nevis tā ārkārtējās nozīmes dēļ) un alternatīvajiem ceļiem. Otrs fundamentālais punkts ir iespējamais procesa dziļums: apstājas
vai tas ir C3 šķelšanās stadijā, vienlaikus nodrošinot virkni bioloģisku efektu, vai padziļinās tālāk (no C5 uz C9). Pēdējo aktivizācijas posmu bieži sauc par terminālu, galīgo (membrānas uzbrukums), tas ir izplatīts, identisks klasiskajiem un alternatīvajiem ceļiem, un ar to ir saistīta komplementa lītiskā funkcija.
Pašlaik komplementa sistēmā ir apvienoti vismaz 20 plazmas proteīni. Būtībā tie ir sadalīti 3 grupās. Komponenti, kas iesaistīti klasiskajā aktivizācijas ceļā un pēdējā (membrānas uzbrukuma) posmā, tiek apzīmēti kā Clq, Clr, C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 un C9. Alternatīvajā aktivācijas ceļā iesaistītās olbaltumvielas tiek sauktas par faktoriem un apzīmētas kā C, D, R. Visbeidzot, tiek izdalīta proteīnu grupa, kas regulē reakcijas intensitāti, vai kontroles proteīnu grupa: tie ietver C1 inhibitoru. (C1INH), C3b inaktivators (C3bINa ), pIH faktors - C4 - BP, anafilotoksīna inhibitors. Fragmenti, kas rodas galveno komponentu fermentatīvās šķelšanās rezultātā, ir apzīmēti ar maziem burtiem (piemēram, C3, C3b, C3d, C5a utt.). Lai apzīmētu komponentus vai fragmentus ar enzīmu aktivitāti, virs to simboliem tiek novietota josla, piemēram, Cl, C42, C3bBb.
Tālāk ir norādīts atsevišķu komplementa komponentu saturs asins serumā:
Komponentu koncentrācija, µg/ml
klasisks veids
C1 70
C1 34
C1 31
С4 600
C2 25
SZ 1200
Alternatīvs ceļš
Īpašums 25
Faktors B 200
Faktors D 1
Membrānas uzbrukuma komplekss
C5 85
C6 75
C7 55
C8 55
C9 60
Regulējošie proteīni
C1 inhibitors 180
Faktors H 500
I faktors 34
Komplementa sistēma ir viens no "sprūda" enzīmiem.
cal sistēmas, kā arī asins koagulācijas sistēma, fibrinolīze un kinīnu veidošanās. To raksturo ātra un strauji pieaugoša reakcija uz stimulāciju. Šo pastiprināšanos (pastiprināšanos) izraisa kaskādes parādība, kurai raksturīgs tas, ka vienas reakcijas produkti ir katalizatori nākamajai. Šāda kaskāde var būt lineāra, vienvirziena (piemēram, klasiskais komplementa ceļš) vai ietvert atgriezeniskās saites cilpas (alternatīvais ceļš). Tādējādi abi varianti notiek komplementa sistēmā (1. shēma).
Klasisko ceļu aktivizē imūnkompleksi

antigēns - antiviela, kurā kā antigēni ietilpst IgM, IgG (3., 1., 2. apakšklases; tās sakārtotas dilstošā aktivitātes secībā). Turklāt klasisko ceļu var aktivizēt IgG agregāti, CRP, DNS un plazmīns. Process sākas ar C1 aktivizēšanu, kas sastāv no 3 komponentiem Clq, Clr, Cls. Clq (relatīvais molekulmass 400), ir savdabīga struktūra: 6 apakšvienības ar kolagēna stieni un nekolagēna galvu, 6 stieņi ir apvienoti molekulas galā pretī galvai. Uz galvām ir vietas, kur pievienoties antivielu molekulām, savukārt C1G un Cls pievienošanas vietas atrodas uz kolagēna stieņiem. Pēc tam, kad Clq ir pievienots AT, C1r kļūst par C1r, aktīvu proteāzi, izmantojot konformācijas transformācijas. šķeļ Cls, pārvēršot visu kompleksu C1 serinesterāzē. Pēdējais sadala C4 2 fragmentos - C4a un C4b un C2 C2a un C2b. Iegūtais C4b2b(a) komplekss ir aktīvs enzīms, kas šķeļ C3 komponentu (klasiskā ceļa C3 konvertāzi); dažreiz to apzīmē ar C42.
Klasisko ceļu regulē C1 inhibitors (C1INH), kas inhibē C1r un Cls aktivitāti, neatgriezeniski saistoties ar šiem fermentiem. Ir konstatēts, ka C1INH samazina arī kallikreīna, plazmīna un Hageman faktora aktivitāti. Iedzimts šī inhibitora trūkums izraisa nekontrolētu C4 un C2 aktivāciju, kas izpaužas kā iedzimta prettūska.
Alternatīvais (properdīna) ceļš sastāv no virknes secīgu reakciju, kas neietver Cl, C4 un C2 komponentus un tomēr noved pie C3 aktivizēšanas. Turklāt šīs reakcijas noved pie galīgā membrānas uzbrukuma mehānisma aktivizēšanas. Šī ceļa aktivizēšanu ierosina gramnegatīvās baktērijas endotoksīns, daži polisaharīdi, piemēram, inulīns un zimozāns, imūnkomplekss (IC), kas satur IgA vai IgG, un dažas baktērijas un sēnītes (piemēram, Staf. epidermis, Candida albicans). Reakcijā piedalās četri komponenti: faktori D un B, C3 un propedīns (P). Šajā gadījumā faktors D (enzīms) ir līdzīgs klasiskā ceļa Cls, attiecīgi C3 un faktors B ir līdzīgi C4 un C2 komponentiem. Rezultātā veidojas alternatīvā ceļa konvertāze C3bBb. Iegūtais komplekss ir ārkārtīgi nestabils, un, lai veiktu savu funkciju, tas tiek stabilizēts ar propedīnu, veidojot sarežģītāku C3bBbF kompleksu. Alternatīvā ceļa regulējošie proteīni ir piH un C3b inaktivators (C3JNA). Pirmais saistās ar C3b un veido saistīšanās vietu inaktivatoram (C3bINA). Šo faktoru mākslīga izņemšana vai to ģenētiskais deficīts, kura esamība ir nesen konstatēta cilvēkiem, noved pie nekontrolētas alternatīvā ceļa aktivizēšanas, kas, iespējams, var izraisīt C3 vai B faktora pilnīgu izsīkšanu.
Termināla membrānas uzbrukuma mehānisms. Kā jau minēts, abi ceļi saplūst ar C3 komponentu, ko aktivizē kāda no iegūtajām C42 vai C3bBb konvertāzēm. Priekš
C5-konvertāzes veidošanās prasa papildu C3 daudzuma šķelšanos. Uz šūnas virsmas piesaistītais C3b un brīvais B, P vai p1H veido vietu C5 saistīšanai un padara pēdējo jutīgu pret jebkuras C3 konvertāzes proteolīzi. Tajā pašā laikā mazs peptīds C5a tiek atdalīts no C5, un atlikušais lielais C5b tiek pievienots šūnu membrānu un ir zemes gabals piestiprināšanai Sat. Pēc tam komponenti C7, C8, C9 tiek pievienoti secīgi. Rezultātā veidojas stabils transmembrānas kanāls, kas nodrošina jonu un ūdens divvirzienu kustību cauri šūnas bilipīda slānim. Membrāna ir bojāta un šūna mirst. Tātad jo īpaši tiek veikta svešzemju mikroorganismu nogalināšana.
Komplementa aktivācijas gaitā veidojas vairāki fragmenti, peptīdi, kuriem ir svarīga loma iekaisuma, fagocitozes un alerģisku reakciju procesos.
Tādējādi C4 un C2 šķelšanās ar Cls palīdzību palielina asinsvadu caurlaidību un ir iedzimtas prettūskas patoģenēzes pamatā, kas saistīta ar C1 inhibitora deficītu. Peptīdiem C3a un C5a piemīt anafilotoksīna īpašības. Savienojot tuklo šūnas un bazofīlus, tie izraisa histamīna izdalīšanos. Saistoties ar trombocītiem, C3 izraisa serotonīna sekrēciju. C3a un C5a anafilotoksisko aktivitāti viegli iznīcina karboksipeptidāze B, kas no šiem peptīdiem atdala arginīnu. Iegūtie produkti iegūst ķīmijatraktantu īpašības saistībā ar polimorfonukleārajām šūnām, eozinofiliem un monocītiem. C5i67 komplekss, kam nav hemolītisko īpašību, un B-fragments izraisa ķemotaksi tikai polimorfonukleārajos leikocītos. Normāls cilvēka serums satur CFi faktoru, kas inhibē C5a aktivitāti attiecībā pret polimorfonukleārajām šūnām, novēršot tā spēju stimulēt lizosomu enzīmu izdalīšanos. Pacientiem ar sarkoidozi un Hodžkina slimību ir pārmērīgs CFi līmenis. Tas var izskaidrot šo šūnu darbības traucējumus. Vēl viens C3b peptīds ir spēcīgs opsonīns polimorfonukleārajām šūnām (PMN) un makrofāgiem. Šī peptīda receptori ir atrasti arī citās šūnās (monocītos un B-limfocītos), taču to nozīme šo šūnu darbībā joprojām nav skaidra. Komplementa saistīšanās ar limfocītiem, kas ir daļa no imūnkompleksa, var ietekmēt primārās imūnās atbildes veidošanos.
Komplementa sistēmas izpēti klīniskajā praksē var izmantot, lai diagnosticētu slimību, noteiktu procesa aktivitāti un novērtētu terapijas efektivitāti. Seruma komplementa līmenis jebkurā brīdī ir atkarīgs no tā sastāvdaļu sintēzes, katabolisma un patēriņa līdzsvara.
Komplementa hemolītiskās aktivitātes zemas vērtības var atspoguļot atsevišķu komponentu nepietiekamību vai tā šķelšanās produktu klātbūtni asinsritē. Tas arī jāpatur prātā
ka intensīvu lokālu komplementa patēriņu tādās vietās kā pleira, locītavu dobumi nedrīkst kombinēt ar komplementa un seruma līmeņa izmaiņām. Piemēram, dažiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu komplementa līmenis serumā var būt normāls, savukārt sinoviālajā šķidrumā tas var krasi samazināties tā aktīvās lietošanas dēļ. Diagnostikai ļoti svarīga ir komplementa noteikšana sinoviālajā šķidrumā.
Iedzimti komplementa trūkumi. Komplementa deficītu pārmantošana ir autosomāli recesīva vai kodominējoša, tāpēc heterozigotiem ir aptuveni 50% normāls līmenis komplementa sastāvdaļas. Vairumā gadījumu iedzimti agrīno sākuma komponentu (C1, C4, C2) trūkumi ir saistīti ar sistēmisku sarkano vilkēdi. Personas ar C komponenta deficītu ir uzņēmīgas pret atkārtotām piogēnām infekcijām. Termināla komponenta trūkumus papildina paaugstināta jutība pret gonokoku un meningokoku infekcijām. Ar šiem komplementa deficītiem rodas arī sistēmiskā sarkanā vilkēde, bet retāk. Visizplatītākais ir iedzimts C2 deficīts. Šīs pazīmes homozigots deficīts ir konstatēts vairākos autoimūnos traucējumos, tostarp vilkēdei līdzīgās slimībās, Šonleina-Henoha slimībā, glomerulonefrītā un dermatomiozītā. Indivīdiem, kas ir homozigoti pret šo pazīmi, nav paaugstināta jutība pret infekciju, ja alternatīvais aktivācijas ceļš darbojas normāli. Praktiski veseliem cilvēkiem konstatēti homozigoti ar C2 deficītu.
Heterozigots C2 deficīts var būt saistīts ar juvenīlo reimatoīdo artrītu un sistēmisku sarkano vilkēdi. Ģimenes pētījumos ir atklāts, ka C2 un C4 trūkumi ir saistīti ar noteiktiem HLA haplotipiem.
Komplementa sistēmas regulējošo proteīnu deficītam var būt arī klīniskas izpausmes. Tādējādi iedzimta C3INA deficīta gadījumā tiek novērota līdzīga klīniskā aina kā C3 deficīta gadījumā, jo pēdējā uzņemšana pa alternatīvu ceļu kļūst nekontrolēta.

PĒCDIOLŪRAS IZGLĪTĪBAS KORRESpondences AKADĒMIJA

PĒCDIOLŪRAS IZGLĪTĪBAS KORRESpondences AKADĒMIJA

K. P. Kaškins, L. N. Dmitrijeva

KOMPLEMENTA SISTĒMAS PROTEĪNI: ĪPAŠĪBAS UN BIOLOĢISKĀ DARBĪBA (Lekcija)

Imunoloģijas katedra, Krievijas Medicīnas pēcdiploma izglītības akadēmija, Krievijas Federācijas Veselības ministrija, Maskava

Ķermeņa aizsardzība pret svešķermeņiem tiek veikta, piedaloties daudziem tā sauktajiem ne-antigēniem specifiskiem šūnu un humorālās imunitātes faktoriem. Pēdējos pārstāv dažādi asins proteīni un peptīdi. atrodas arī citos ķermeņa šķidrumos. Humorālajiem antigēniem specifiskajiem imunitātes faktoriem pašiem ir pretmikrobu īpašības, vai arī tie spēj aktivizēt citus humorālos un šūnu imūnās aizsardzības mehānismus.

1894. gadā V. I. Isajevs un R. Pfeifers parādīja, ka imunizēto dzīvnieku svaigam asins serumam piemīt bakteriolītiskas īpašības. Vēlāk šis pretmikrobu seruma faktors tika saukts par aleksīnu (grieķu alekso — aizsargāt, atspoguļot), jeb komplementēt, un raksturots kā termolabils faktors, kas nodrošina mikrobu lizēšanu imūnserumā, kā arī ar antivielām sensibilizēto eritrocītu lizēšanu.

Saskaņā ar mūsdienu idejas, Komplements ir seruma proteīnu sistēma, kas var tikt aktivizēta dažu sistēmas sākotnējo komponentu mijiedarbības rezultātā ar antigēna-antivielu kompleksiem vai citām molekulām, kas aktivizē sistēmu.

Komplementa sistēmas proteīnus pārstāv 13 asins plazmas glikoproteīni. Sistēmu regulē septiņi asins plazmas proteīni un daudzi proteīni un receptori, kas saistīti ar šūnu membrānām.

Literatūrā komplementa sistēmu apzīmē ar latīņu burtu C", savukārt atsevišķiem komponentiem papildus tiek doti arābu cipari (Cl, C2, C3 u.c.) vai lielie burti (faktori: B, D): komplementa apakšvienības, kā arī kā proteīnu sistēmu šķelšanās vai aktivācijas produkti - papildus ar maziem latīņu burtiem (piemēram: Clq, C3a, C3b utt.);

komplementa komponentu aktivētās formas var norādīt ar insultu no augšas (Cl, C3, B utt.). Komponentu numerācija C" atbilst to atklāšanas hronoloģijai un ne vienmēr sakrīt ar komponentu iesaistīšanās secību komplementa sistēmas aktivācijas reakcijā.

Komplementa sistēmas aktivācija notiek dažu asinīs cirkulējošo komplementa sistēmas proteīnu mijiedarbības rezultātā ar aktivējošiem līdzekļiem. Šāda mijiedarbība maina atbilstošo komplementa komponentu molekulu konformācijas struktūru, tādējādi proteīna molekulas atver reģionus, kas var mijiedarboties ar nākamajiem sistēmas komponentiem, tos fiksēt un dažreiz sadalīt.

Šis "kaskādes" aktivizācijas veids ir raksturīgs gan komplementa sistēmai, gan daudzām citām asins proteīnu sistēmām. Kad komplementa sistēma ir aktivizēta, plazmā šķīstošie dabīgie komplementa proteīni tiek “patērēti” un fiksēti uz dažādiem nešķīstošiem nesējiem (molekulu agregātiem, šūnu virsmām utt.).

Klasisks komplementa sistēmas aktivizācijas ceļš

Ir zināmi divi galvenie komplementa aktivācijas ceļi - klasiskais, kas atklāts pirmais, un alternatīvais, kas izveidots vēlāk. Klasiskais ceļš atšķiras no alternatīvā ar to, ka sistēmas aktivāciju ierosina komplementa Clq apakškomponents Clq mijiedarbības rezultātā ar konformācijas ziņā izmainīto IgG un IgM asiņu Fc fragmentu. Konformācijas izmaiņas Fc fragmentos IgG un IgM rodas, šiem asins imūnglobulīniem mijiedarbojoties ar antigēniem, kā arī mākslīgi imūnglobulīnu termiskās (63°C, 10 min) vai ķīmiskās (diazobenzidīna) apstrādes rezultātā.

Atkarībā no atsevišķu komplementa komponentu lomas aktivācijas procesā un sistēmas darbības nodrošināšanā, komplementa proteīnus var iedalīt vairākos blokos: atpazīšanas (Cl), sistēmas aktivizēšanas (C2, C4, C3) un uzbrukuma šūnu membrānām. (C5, C6, C7, C8, C9). Šajos blokos iekļauto proteīnu īpašības ir apkopotas tabulā. I. Komplementa sistēmas aktivizēšana klasiskā veidā sākas ar komplementa Clq apakškomponentu, konformācijas izmaiņām molekulās, kuras "iedarbina" šo procesu (1. att.). Clq ir seruma glikoproteīns, kas veidots no 18 trīs veidu polipeptīdu ķēdēm: A, B un C. Ķēdes A, B un C no ķēžu N-gala tiek apvienotas, veidojot sešas lodveida galviņas. Pašas A, B un C ķēdes tiek turētas kopā ar disulfīdu saitēm, veidojot sešas kolagēnam līdzīgas trīskāršas spirāles. Visu sešu Clq spirāļu polipeptīdu ķēžu C-gali tiek turēti kopā. Clq molekulas forma atgādina molusku ar sešiem taustekļiem (2. att.). Tāpat kā kolagēns, Clq satur lielu daudzumu glicīna, hidroksiprolīna un hidroksilizīna. Apmēram 8% no Clq masas veido ogļhidrāti, starp kuriem dominē glikozilgalaktozila atlikumi. Clq nepiemīt fermentatīvā aktivitāte, bet ar savu sešu kolagēnam līdzīgo trīs spirālveida pavedienu - "tausteku" - palīdzību tas mijiedarbojas gan ar komplementa C1r, gan Cls apakškomponentu kompleksiem, kas cirkulē asinīs (pavedienu sekcijas starp lodveida galvām). un Clq molekulas centrālā daļa), un ar konformācijas ziņā mainītu IgG un IgM molekulu Fc reģioniem (globulāras galvas sešu Clq pavedienu brīvajos galos). Izolēts no asinīm, komplementa Clr komponents ir dimērs (C1G), kas sadalās divās monomērās C1g molekulās pie pH 5,0. Katrs C1r monomērs ir attēlots ar polipeptīdu ķēdi, kas sastāv no 688 aminoskābju atlikumiem. Monomēra polipeptīda ķēde veido vienu domēnu molekulas galā. Dimerizācijas laikā monomēru kontakta saistīšanās vieta atrodas starp šiem domēniem tā, ka C1r3 dimēram ir asimetriska "X" forma. Aktivētā C1r2 ir serīna proteāze un aktīvās

Rīsi. 1. Komplementa sistēmas aktivizēšanas klasiskais veids.

a - komplementa komponenti ūdens fāzē; b- komplementa sastāvdaļas, imobilizētas uz šūnu membrānām; Ag - antigēni uz šūnu membrānas;plkst- antivielas pret atbilstošie IgM un IgG klases antigēni; MAGONE. - membrānas uzbrukuma komplekss.

8381 0

Komplementa sistēma, kas sastāv no aptuveni 30 olbaltumvielām, gan cirkulē, gan ekspresē uz membrānas, ir svarīga gan iedzimtu, gan antivielu izraisītu adaptīvu imūnreakciju efektoru atzars. Termins "komplements" cēlies no tā, ka tika atklāts, ka šis temperatūras jutīgais asins seruma materiāls "papildina" antivielu spēju nogalināt baktērijas. Ir zināms, ka komplementam ir liela nozīme aizsardzībā pret daudziem infekcioziem mikroorganismiem.

Tās aizsargfunkcijas svarīgākās sastāvdaļas ir: 1) opsonīnu ražošana - molekulas, kas palielina makrofāgu un neitrofilu fagocitozes spēju; 2) anafilatoksīnu - peptīdu, kas izraisa lokālas un sistēmiskas iekaisuma reakcijas, ražošana; 3) tieša mikroorganismu iznīcināšana.

Zināms un citi svarīgas funkcijas komplementu, piemēram, uzlabojot antigēnu specifiskās imūnās atbildes un uzturot homeostāzi (stabilitāti organismā), noņemot imūnkompleksus un mirušās vai mirstošās šūnas. Mēs arī zinām, ka komplementa aktivācijas pārtraukšana var izraisīt šūnu un audu bojājumus organismā.

Komplementa komponentus sintezē aknās, kā arī šūnas, kas iesaistītas iekaisuma reakcijā. Visu komplementa proteīnu koncentrācija cirkulējošās asinīs ir aptuveni 3 mg/ml. (Salīdzinājumam: IgG koncentrācija asinīs ir aptuveni 12 mg/mL) Dažu komplementa komponentu koncentrācija ir augsta (piemēram, aptuveni 1 mg/mL C3), bet citi komponenti (piemēram, faktors D un C2) atrodas pēdas daudzums..

Papildiniet aktivizācijas ceļus

Pēc aktivizēšanas atsevišķas sastāvdaļas tiek sadalītas fragmentos, kas apzīmētas ar mazajiem burtiem. Mazāko no sadalītajiem fragmentiem parasti apzīmē ar burtu "a", lielāko - "b". Tomēr vēsturiski lielāko no šķeltajiem C2 fragmentiem parasti sauc par C2a un mazāko par C2b. (Tomēr atsevišķos tekstos un rakstos C2 komplementa komponentu fragmenti ir apzīmēti apgriezti.) Arī turpmākie šķelšanās fragmenti tiek apzīmēti ar maziem burtiem, piemēram, C3d.

Ir trīs komplementa aktivizēšanas ceļi: klasika, lektīns un alternatīva.

Katra aktivizācijas ceļa sākumu raksturo savi komponenti un atpazīšanas procesi, tomēr vēlākos posmos visos trijos gadījumos tiek izmantotas vienas un tās pašas sastāvdaļas. Tālāk ir apskatītas katra aktivizācijas ceļa īpašības un vielas, kas tos aktivizē.

klasisks veids

Citi aktivatori ir daži vīrusi, atmirušās šūnas un intracelulārās membrānas (piemēram, mitohondriji), imūnglobulīnu agregāti un β-amiloīds, kas atrodams Alcheimera slimības plāksnēs. C-reaktīvais proteīns ir akūtās fāzes proteīns - iekaisuma reakcijas sastāvdaļa; tas piesaistās polisaharīdam fosforilholīnam, kas izteikts uz daudzu baktēriju virsmas (piemēram, Streptococcus pneumoniae), kā arī aktivizē klasisko ceļu.

Klasiskais ceļš tiek uzsākts, kad C1 pievienojas antivielai antigēna-antivielu kompleksā, piemēram, antivielai, kas saistīta ar antigēnu, kas ekspresēts uz baktērijas virsmas (13.1. attēls). Komponents C1 ir trīs dažādu proteīnu komplekss: Clq (satur sešus identiskus apakškomponentus), kas saistīti ar divām molekulām (katrā ar divām) - Clr un Cls. Aktivizējot Cl, tā globulārie apgabali - Clq apakškomponenti - saistās ar Clq specifisku reģionu vai nu viena IgM, vai divu ar antigēnu cieši izvietotu IgG molekulu Fc fragmentiem (IgG saistīšanās parādīta 13.1. attēlā).

Tādējādi IgM un IgG antivielas ir efektīvi komplementa aktivatori. Cilvēka imūnglobulīni, kuriem ir spēja saistīties ar Cl un to aktivizēt, šīs spējas dilstošā secībā ir: IgM>> IgG3> IgG 1 » IgG2. Imūnglobulīni IgG4, IgD, IgA un IgE nesadarbojas ar Clq, nefiksē un neaktivizē to, t.i. neaktivizē komplementu, izmantojot klasisko ceļu.

Pēc tam, kad C1 saistās ar Cls antigēna-antivielu kompleksu, tas iegūst fermentatīvu aktivitāti. Šī aktīvā forma ir pazīstama kā Cls-esterāze. Tas sadala nākamo klasiskā ceļa komponentu - C4 - divās daļās: C4a un C4b. Mazāka daļa - C4a - paliek izšķīdinātā stāvoklī, un C4b kovalenti saistās ar baktērijas vai citas aktivējošās vielas virsmu.

Pēc tam C4b daļa, kas pievienota šūnas virsmai, saistās ar C2, ko šķeļ Cls. Sadalot C2, tiek iegūts C2b fragments, kas paliek izšķīdinātā stāvoklī, un C2a. Savukārt C2a pievienojas C4b uz šūnas virsmas, veidojot C4b2a kompleksu. Šo kompleksu sauc par klasisko ceļu C3 konvertāzi, jo, kā mēs redzēsim vēlāk, šis enzīms šķeļ nākamo komponentu C3.

lektīna ceļš

Uz att. 13.1. attēlā parādīts, kā baktēriju mannozes atlikumi saistās ar cirkulējošo mannozi saistošo lektīna (MBL) kompleksu; pēc struktūras līdzīgs klasiskā ceļa Clq) un divām saistītām proteāzēm, ko sauc. ar mannozi saistītās serīna proteāzes (MASP-1 un -2). Šī saistīšanās aktivizē MAP-1 turpmākai klasiskā komplementa ceļa C4 un C2 komponentu šķelšanai, veidojot C4b2a, klasiskā ceļa C3 konvertāzi, uz baktēriju virsmas. Un MASP-2 ir iespēja tieši šķelt C3. Tādējādi lektīna ceļš pēc C3 aktivācijas fāzes ir līdzīgs klasiskajam.

Alternatīvs ceļš

Aktivizācija notiek, ja nav specifisku antivielu. Tādējādi alternatīvais komplementa aktivācijas ceļš ir iedzimtas imūnās aizsardzības sistēmas efektora atzars. Daži alternatīvā ceļa komponenti ir unikāli tam (seruma faktori B un D un propidīns, kas pazīstams arī kā faktors P), savukārt citi (C3, C3b, C5, C6, C7, C8 un C9) ir kopīgi ar klasisko ceļu.

C3b komponents parādās asinīs nelielos daudzumos pēc C3 reaktīvās tiola grupas spontānas šķelšanās. Šis "iepriekš esošais" C3b spēj saistīties ar olbaltumvielu un ogļhidrātu hidroksilgrupām, kas izteiktas uz šūnu virsmām (sk. 13.1. attēlu). C3b uzkrāšanās uz šūnas virsmas ierosina alternatīvu ceļu.

Tas var rasties gan uz svešas, gan uz paša ķermeņa šūnas; tādējādi, runājot par alternatīvo ceļu, tas vienmēr darbojas. Tomēr, kā sīkāk aplūkots tālāk, paša organisma šūnas regulē alternatīvā ceļa reakciju gaitu, savukārt šūnām, kas nav pašsaprotamas, nav šādu regulējošo spēju un tās nevar novērst turpmāku alternatīvā ceļa notikumu attīstību.

Rīsi. 13.1. Klasiskā, lektīna un alternatīvo ceļu palaišana. Katra ceļa aktivizācijas un C3 konvertāzes veidošanās demonstrēšana

Nākamajā alternatīvā ceļa posmā sūkalu proteīns, B faktors, saistās ar C3b uz šūnas virsmas, veidojot C3bB kompleksu. Pēc tam faktors D sašķeļ faktoru B, kas atrodas uz šūnas virsmas C3bB kompleksā, kā rezultātā veidojas Ba fragments, kas izdalās apkārtējā šķidrumā, un Bb, kas paliek saistīts ar C3b. Šis C3bBb ir alternatīvs ceļš C3. konvertāzi, kas sašķeļ C3 par C3a un C3b.

Parasti C3bBb ātri izšķīst, bet var stabilizēties, ja to kombinē ar propedīnu (sk. 13.1. att.). Rezultātā ar propedīnu stabilizētais C3bBb spēj saistīt un sašķelt lielu daudzumu C3 ļoti īsā laikā. Šo ātri izveidoto lielo C3b daudzumu uzkrāšanās uz šūnu virsmas noved pie gandrīz "sprādzienbīstama" alternatīvā ceļa palaišanas. Tādējādi propedīna saistīšanās ar C3bBb rada alternatīvu ceļa pastiprināšanas cilpu. Prodidīna spēju aktivizēt amplifikācijas cilpu kontrolē regulējošo proteīnu pretēja darbība. Tāpēc alternatīvā ceļa aktivizēšana nenotiek visu laiku.

C3 un C5 aktivizēšana

Rīsi. 13.2. Komponenta C3 šķelšana ar C3-konvertāzi un komponenta C5 šķelšana ar C5-konvertāzi klasiskajā un lektīna (augšējā) un alternatīvajā (apakšējā) ceļā. Visos gadījumos C3 tiek sadalīts C3b, kas tiek nogulsnēts uz šūnas virsmas, un C3, kas tiek izlaists šķidrā vidē. Tādā pašā veidā C5 tiek sadalīts C5b, kas tiek nogulsnēts uz šūnas virsmas, un C5a, kas tiek izlaists šķidrā vidē.

C3b saistīšanās ar C3 konvertāzēm gan klasiskajā, gan alternatīvajā ceļā ierosina nākamā komponenta C5 saistīšanos un šķelšanos (sk. 13.2. att.). Šī iemesla dēļ C3 konvertāzes, kas saistītas ar C3b, tiek klasificētas kā C5 konvertāzes (C4b2a3b klasiskajā ceļā; C3bBb3b alternatīvā veidā). Kad C5 tiek sašķelts, veidojas divi fragmenti. Fragments C5a izdalās šķīstošā formā un ir aktīvs anafilatoksīns. C5b fragments saistās ar šūnas virsmu un veido kodolu saistīšanai ar gala komplementa komponentiem.

termināla ceļš

Rīsi. 13.3. Membrānas uzbrukuma kompleksa veidošanās. Vēlīnās fāzes komplementa komponenti - C5b-C9 - secīgi savienojas un veido kompleksu uz šūnas virsmas. Šim kompleksam pievienojas daudzi C9 komponenti un polimerizējas, veidojot poli-C9, radot kanālu, kas aptver šūnas membrānu.

Pirmā MAC veidošanās fāze ir C6 pievienošanās C5b uz šūnas virsmas. Pēc tam C7 saistās ar C5b un C6 un iekļūst šūnas ārējā membrānā. Sekojoša C8 saistīšanās ar C5b67 noved pie kompleksa veidošanās, kas iekļūst dziļāk šūnas membrānā. Uz šūnu membrānas C5b-C8 darbojas kā C9 receptors, perforīna tipa molekula, kas saistās ar C8.

Papildu C9 molekulas mijiedarbojas kompleksā ar C9 molekulu, veidojot polimerizētu C9 (poli-C9). Šie poli-C9 veido transmembrānu kanālu, kas izjauc osmotisko līdzsvaru šūnā: caur to iekļūst joni un tajā iekļūst ūdens. Šūna uzbriest, membrāna kļūst caurlaidīga makromolekulām, kuras pēc tam atstāj šūnu. Rezultāts ir šūnu līze.

R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini